高 娜，王建清

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西延安716000)

肺癌發(fā)病率和死亡率有逐年上升的趨勢(shì)[1]，最新的研究報(bào)告顯示肺癌死亡率居世界范圍內(nèi)各種腫瘤死亡率首位[2-3]，且在2010年我國(guó)的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查就早已經(jīng)顯示肺癌在我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率中居第一位[4]，可見(jiàn)肺癌的早期診斷是全世界面臨的一項(xiàng)重要任務(wù)。血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物是一類(lèi)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和分泌并且釋放到血液的一類(lèi)物質(zhì)，有助于腫瘤的早期診斷、治療效果及預(yù)后評(píng)估等。本文主要探討糖類(lèi)抗原(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)四種血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2013-01～2014-03延安大學(xué)附屬醫(yī)院就診診斷為肺癌的患者60例，均經(jīng)病理組織學(xué)和影像學(xué)確診，其中男性45例，女性15例，年齡在41～73歲；肺部良性病變組患者60例，包括肺炎30例和肺結(jié)核30例，其中男性40例，女性20例，年齡在30～65歲；健康體檢者60例，其中男性30例，女性30例，年齡在28～65歲。

1.2 方法

入選者分為肺癌組(60例)、肺部良性病變組(60例)和健康體檢組(60例)。每組患者均晨起空腹靜脈采血，室溫放置30 min后離心提取血清，置于-80℃，每個(gè)標(biāo)本均進(jìn)行CA19-9、CEA、NSE、CYFRA21-1檢測(cè)。

1.3 主要檢測(cè)方法及試劑

糖類(lèi)抗原19-9(CA19-9)：應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，試劑盒由德國(guó)羅氏組診斷有限公司提供；癌胚抗原(CEA)：應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，試劑盒由德國(guó)羅氏診斷有限公司提供；神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)：應(yīng)用免疫學(xué)方法，試劑盒由德國(guó)羅氏診斷有限公司提供；細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)：應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，試劑盒由德國(guó)羅氏組診斷有限公司提供。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)CA19-9異常指標(biāo)：正常值范圍0～27 U/mL，高于正常范圍上限者為陽(yáng)性。(2)CEA異常指標(biāo)：正常值范圍0～4.7 ng/mL，高于正常范圍上限者為陽(yáng)性。(3)NSE異常指標(biāo)：正常值范圍0～16.3 ng/mL，高于正常范圍上限者為陽(yáng)性。(4)CYFRA21-1異常指標(biāo)：正常值范圍0.1～3.30 U/mL，高于正常范圍上限者為陽(yáng)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 CA19-9陽(yáng)性率比較

對(duì)肺癌組、肺部良性病變組、健康體檢組三組CA19-9陽(yáng)性率進(jìn)行比較，結(jié)果顯示χ2=40.82，P<0.05，提示三組CA19-9陽(yáng)性率之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 肺癌組、肺部良性病變組、健康體檢組CA19-9陽(yáng)性率差異

2.2 CEA陽(yáng)性率比較

對(duì)三組CEA陽(yáng)性率進(jìn)行比較，結(jié)果顯示χ2=54.95，P<0.05，提示三組CEA陽(yáng)性率之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 肺癌組、肺部良性病變組、健康體檢組CEA陽(yáng)性率差異

2.3 NSE陽(yáng)性率比較

對(duì)三組NSE陽(yáng)性率進(jìn)行比較，結(jié)果顯示χ2=51.45，P<0.05，提示三組NSE陽(yáng)性率之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 肺癌組、肺部良性病變組、健康體檢組NSE陽(yáng)性率差異

2.4 CYFRA21-1陽(yáng)性率比較

對(duì)三組CYFRA21-1陽(yáng)性率進(jìn)行比較，結(jié)果顯示χ2=103.66，P<0.05，提示三組CYFRA21-1陽(yáng)性率之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

表4 肺癌組、肺部良性病變組、健康體檢組CYFRA21-1陽(yáng)性率差異

2.5 四種血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)在肺癌組中比較

CA19-9、CEA、NSE和CYFRA21-1在肺癌診斷中靈敏度分別為46.67%、58.33%、50%和83.33%，特異度分別為93.33%、91.67%、95%和91.67%。四項(xiàng)血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)靈敏度是96.67%，特異度是88.33%。

3 討論

近年，肺癌死亡率在世界范圍內(nèi)每年以1%～5%速率逐年增長(zhǎng)，可見(jiàn)肺癌的早期診斷和早期治療對(duì)于降低肺癌的死亡率尤為重要，到目前為止，臨床上肺癌確診的主要依據(jù)是細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué)檢查，由于其不容易反復(fù)獲取，有創(chuàng)傷等，很大程度上限制了它的臨床廣泛開(kāi)展和應(yīng)用。血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物具有安全、無(wú)創(chuàng)傷、可反復(fù)、易操作等特點(diǎn)，故其作為一種有效監(jiān)測(cè)手段在肺癌臨床早期診斷及后期治療評(píng)估方面的已經(jīng)廣泛應(yīng)用。臨床上常見(jiàn)的肺癌相關(guān)的血清腫瘤學(xué)標(biāo)志物有CEA、CA19-9、NSE、CYFRA21-1等，此外還有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一些新的血清學(xué)肺癌腫瘤標(biāo)志物。Hernandezl等[5]研究發(fā)現(xiàn)去整合素-金屬蛋白酶8診斷肺癌的靈敏度和特異度均較高，且它的兩種不同亞型還可以促進(jìn)癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移；Li等[6]報(bào)道肺癌患者血清胸苷激酶濃度較肺部良性疾病和健康對(duì)照者均有明顯升高。Liao等[7]報(bào)道肺癌患者血清可溶性腫瘤壞死因子受體陽(yáng)性率為81.9%，而在良性肺疾病和正常人中的陽(yáng)性率卻分別僅達(dá)5.6%和6.2%；可見(jiàn)新的肺癌相關(guān)的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物可溶性腫瘤壞死因子受體、血清胸苷激酶和去整合-金屬蛋白酶在肺癌的早期臨床診斷中也有越來(lái)越大的價(jià)值。

糖類(lèi)抗原19-9是一種糖蛋白型血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物，在機(jī)體很多惡性腫瘤時(shí)血清水平均有升高，臨床研究顯示其單獨(dú)在診斷肺癌方面靈敏度偏低，認(rèn)為其單獨(dú)是診斷胰腺癌最敏感的血清腫瘤標(biāo)志物。本研究中顯示CA19-9的陽(yáng)性率在肺癌組、肺部良性病變組和健康體檢組分別為46.67%、10%和3%，三組之間差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在肺癌診斷中靈敏度為46.67%，特異度為93.33%，靈敏度偏低。癌胚抗原最早于1965年在大腸癌組織中發(fā)現(xiàn)，正常人不表達(dá)，在機(jī)體腫瘤組織中表達(dá)明顯增加。Cedrés等[8]研究顯示在肺腺癌患者血清中可以檢測(cè)到高水平的CEA，且CEA與CYFRA21-1聯(lián)合檢測(cè)有助于非小細(xì)胞肺癌的診斷。2009年的一項(xiàng)研究顯示在非小細(xì)胞肺癌患者血清CEA陽(yáng)性率為54.2%，小細(xì)胞肺癌的陽(yáng)性率為48%[9]；還有一項(xiàng)近期研究顯示在非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌患者的陽(yáng)性率均可以達(dá)到40%～60%[10]；本研究中結(jié)果顯示CEA的陽(yáng)性率在肺癌組、肺部良性病變組和健康體檢組分別為58.33%、13.33%和3.33%，三組之間差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于資料的有限，本研究未對(duì)不同病理類(lèi)型肺癌的陽(yáng)性率進(jìn)行分類(lèi)。Ramshankar等[11]報(bào)道肺癌CEA水平明顯升高，其中肺腺癌最高，靈敏度大約在35%～70%之間。本研究中顯示在肺癌組織中靈敏度為58.33%，特異度為91.67%，與Ramshankar研究結(jié)果相似。

NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酸性蛋白酶，研究證實(shí)小細(xì)胞肺癌可產(chǎn)生NSE，小細(xì)胞肺癌患者血清中NSE明顯升高[12]，且有研究一直認(rèn)為NSE是診斷小細(xì)胞肺癌最有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物之一；Yu等[13]報(bào)道481例非小細(xì)胞肺癌患者NSE的陽(yáng)性率為63.6%，而且血清水平與患者生存率有明顯相關(guān)性。本研究中顯示NSE的陽(yáng)性率在肺癌組、肺部良性病變組和健康體檢組分別為50%、8.33%和1.67%，在肺癌診斷單獨(dú)檢測(cè)的靈敏度為50%，特異度為95%，NSE在肺癌患者的陽(yáng)性率稍微低于Yu的研究結(jié)果。CYFRA21-1廣泛分布在正常組織表面，是細(xì)胞角蛋白中間絲的亞單位，在惡性上皮細(xì)胞中，由于激活的蛋白酶加速了細(xì)胞的降解，大量的細(xì)胞角蛋白片段釋放入血。CYFRA21-1在肺癌組織中含量豐富，尤其是在肺鱗癌中呈高表達(dá)。Song等[14]研究報(bào)道，在所有CYFRA21-1升高的患者中，95.4%為肺癌患者，可見(jiàn)CYFRA21-1有助于肺癌的診斷，尤其是針對(duì)鱗狀細(xì)胞肺癌最敏感的生物學(xué)標(biāo)志物。Pang等[15]對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE、CA12-5等指標(biāo)進(jìn)行受試者工作特征曲線(ROC)分析，發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1診斷肺癌的敏感度最高達(dá)90%。國(guó)外一些研究還證實(shí)CYFRA21-1除了對(duì)肺癌有不可替代的診斷價(jià)值外，其高血清水平高低可以預(yù)測(cè)患者的生存期及放化療治療的敏感性[16-18]。本研究中顯示CYFRA21-1的陽(yáng)性率在肺癌組、肺部良性病變組和健康體檢組分別為83.33%、15%和1.67%，其在肺癌診斷中單獨(dú)檢測(cè)的靈敏度為83.33%，特異度為91.67%，NSE在單獨(dú)診斷肺癌的靈敏度最高，有很大的臨床價(jià)值。

本研究關(guān)于血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物靈敏度和特異度的結(jié)果顯示CA19-9、CEA、NSE和CYFRA21-1在肺癌診斷中靈敏度分別為46.67%、58.33%、50%和83.33%，特異度分別為93.33%、91.67%、95%和91.67%，其中CEA診斷肺癌具有低靈敏度、高特異度的特點(diǎn)，CYFRA21-1靈敏度最高，特異度與CEA相當(dāng)。鑒于單項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)的缺陷性，很多研究應(yīng)用多種不同肺癌相關(guān)的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，可以很大程度上提高早期肺癌診斷的敏感度和特異度。國(guó)外Oremek等研究提示，血清胃泌素釋放肽、CEA、NSE和CYFRA21-1聯(lián)合檢測(cè)，可明顯提高肺癌的診斷潛能。本研究中四項(xiàng)血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)靈敏度是96.67%，特異度是88.33%，聯(lián)合檢測(cè)診斷肺癌的靈敏度明顯高于單項(xiàng)檢測(cè)，其漏診率明顯降低，可見(jiàn)肺癌相關(guān)血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)有助于提高肺癌診斷率。此外血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物不斷在肺癌的診斷方面有重要價(jià)值，不斷有研究顯示對(duì)其的檢測(cè)有助于肺癌的病理分型、臨床分期的鑒別，亦可以作為治療效果、預(yù)后評(píng)估的有價(jià)值的隨訪指標(biāo)。有必要深入探討肺癌相關(guān)血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)，建立合理高效的檢測(cè)組合模式，提高早期肺癌的診斷率，進(jìn)而改善其預(yù)后，降低死亡率。

參考文獻(xiàn)：

[1]Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2009[J].CA Cancer J Clin,2009,59(4):225-249.

[2]Kadaria D,Archie DS,Sultanali I,et al.Dual time point positron emission tomography computed tomography scan in evaluation of intrathoracic lesions in an area endemic for histoplasmosis and with high prevalence of sarcoidosis[J].Am J Med Sci,2013,346(5):358-362.

[3]Bulman W,Saqi A,Powell CA.Acquisition and processing of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration specimens in the era of targeted lung cancer chemotherapy [J].Am J Respir Crit Care Med,2012,185(6):606-611.

[4]Chen WQ,Zhang SW,Zou XN.Evaluation on the incidence,mortality and tendency of lung cancer in China [J].Thoracic Cancer,2010,1(1):35-40.

[5]Hernandezl I,Moreno JL,Zanduetal C,et al.Novel alternatively spliced ADAM- 8 isforms contribute to the aggressive bone meta-static phenotype of lung cancer [J].Oncogene,2010,29(26):3758-3769.

[6]Li HX,Lei DS,Wang XQ.Serolgical thymidine kinase 1 is a prognostic and monitoring factor in patients with non-small cell lung cancer [J].Oncol Rep,2005,13(1):145-149.

[7]Liao QL,Li LH,Chen MS.Comparison of TPS,CEA,CYFRA21-1 and STNFR in non-small cell lung cancer [J].Chin J Lung Cancer,2005,8(4):309-312.

[8]Cedres S,Nunez I,Longo M et al.Serum Tumor markers CEA,CY FRA21-1,and CA-125 are associated with worse prognosis in advanced non-small-cell Lung Cancer [J].Clinical Lung Cancer,2011,12(3):172-179.

[9]Molina R,Auge JM,Bosch X,et al.Usefulness of serum tumor markers,including progastrin-releasing peptide,in patients with lung cancer:correlation with histology [J].Tumour Biol,2009,30(3):121-129.

[10]Zhao X,Wang M.Clinical utility of serum tumor markers in lung cancer [J].Chin J Lung Cancer,2011,14(3):286-291.

[11]Ramshankar V,Krishnamurthy A.Lung cancer detection by screening-presenting circulating miRNAs as a promising next generation biomarker breakthrough[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14:2167.

[12]Bilgin E,Dizadar Y,Serilmez M,et al.For which cancer types can neuronspecific enolase be clinically helpful in Turkish patients [J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(4):2541-2544.

[13]Yu D,Du K,Liu T,et al.Prognostic value of tumor markers,NSE,CA125 and SCC,in operable NSCLC patients [J].Int J Mol Sci,2013,14(6):11145-11156.

[14]Song W A,Liu X,Tian XD,et al.Utility of squamous cell carcinoma antigen,carcinoembryonic antigen,cyfra21-1 and neuron specific enolase in lung cancer diagnosis:a prospective study from China [J].Chin Med J,2011,124(20):3244-3248.

[15]Pang L,Wang J,Jiang Y,et al.Decreased levels of serum cytokeratin 19 fragment CYFRA 21-1 predict objective response to chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer [J].Exp Ther Med,2013,6(2):355-360.

[16]Lin XF,Wang XD,Sun DQ,et al.High serum CEA and CYFRA21-1 levels after a two-cycle adjuvant chemotherapy for NSCLC:possible poor prognostic factors [J].Cancer Biol Med,2012,9(4):270-273.

[17]Yang L,Chen X,Li Y,et al.Declines in serum CYFRA21-1 and carcino embryonic antigen as predictors of chemotherapy response and survival in patients with advanced non-small cell lung cancer [J].Exp Ther Med,2012,4(2):243-248.

[18]Lin XF,Wang XD,Sun DQ,et al.High serum CEA and CYFRA21-1 levels after a two-cycle adjuvant chemotherapy for NSCLC:possible poor prognostic factors [J].Cancer Biol Med,2012,9(4):270-273.