張詠梅

(山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250012)

心力衰竭是老年人群多發(fā)病，具有高發(fā)病率、高死亡率等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅到老年人的身體健康和生活質(zhì)量。因此對心力衰竭發(fā)生機(jī)制進(jìn)行研究，對于延長該病患者的壽命，提高生活質(zhì)量具有重要的意義〔1〕。本次研究通過對白細(xì)胞介素(IL)-18在慢性心力衰竭大鼠中的變化進(jìn)行觀察，旨在探討曲美他嗪對細(xì)胞因子失衡的改善作用，為緩解心衰患者病情發(fā)展提供理論參考。

1 材料與方法

1.1動物和藥物來源 清潔級Wistar雌性大鼠40只， 體重190～230 g，購于山東大學(xué)動物實(shí)驗中心，曲美他嗪由施維雅(天津)制藥有限公司生產(chǎn)，IL-18試劑盒購于長春匯力生物技術(shù)有限公司。

1.2心衰模型構(gòu)建和分組 隨機(jī)抽取10只為假手術(shù)組，只穿線不進(jìn)行結(jié)扎，術(shù)后肌肉注射慶大霉素(8萬單位/支)，注射3 d，每日觀察大鼠飲食、活動量、有無發(fā)紺、氣喘等。6只由于急性心力衰竭死亡，其余24只構(gòu)建心衰模型，具體方法如下：用4%水合氯醛(0.7 mg/kg)進(jìn)行腹腔麻醉，在腹部正中進(jìn)行切口，自兩側(cè)腎動脈上方0.7 cm處對腹主動脈進(jìn)行游離約1.5 cm，將輸液器針頭(7號)同腹主動脈平行放置并進(jìn)行結(jié)扎，使其內(nèi)徑為0.6 cm，之后將腹腔關(guān)閉。

1.3給藥方法 觀察大鼠當(dāng)符合心衰一般表現(xiàn)時，兩組大鼠中各抽取4只進(jìn)行心臟彩超檢測，確認(rèn)達(dá)到心衰，將24只大鼠隨機(jī)分為心衰對照組和曲美他嗪治療組(曲美他嗪10 mg·kg-1·d-1灌胃)，心衰對照組和假手術(shù)組每日用等量生理鹽水灌胃，給藥4 w。

1.4檢測指標(biāo)和方法 每組大鼠隨機(jī)各取8只行心臟彩超檢查，記錄左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室后壁及室間隔；進(jìn)行細(xì)胞因子檢測：從心室內(nèi)取血液15 ml，4 000 r/min離心20 min，收集上清液3 ml放于-20℃冰箱內(nèi)保存，之后用酶聯(lián)免疫吸附法對IL-18進(jìn)行測定，操作過程依照試劑盒說明書所述的方法進(jìn)行。同時大鼠處死后取心臟，計算左心室重量指數(shù)(左心室/大鼠重量)。

2 結(jié) 果

2.1心衰模型建立 心衰模型組在1 w內(nèi)有6只死亡，原因為急性心力衰竭。余下的24只大鼠在6 w時均出現(xiàn)呼吸困難、活動減少、水腫等心衰癥狀，隨機(jī)抽取8只進(jìn)行心臟彩超檢查出現(xiàn)心肌肥厚，LVEF下降與假手術(shù)大鼠間差異顯著(P<0.01)。見表1。

表1 兩組大鼠心肌肥厚、左室射血分?jǐn)?shù)對比

2.2EF、體重指數(shù)、血清IL-18組間對比 心衰對照組和假手術(shù)組相比，LVEF下降，左室體重指數(shù)和IL-18升高(P<0.01)。經(jīng)過4 w曲美他嗪干預(yù)，與心衰對照組相比，EF升高，左心室重量指數(shù)和IL-18下降(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 大鼠LVEF、體重指數(shù)、血清IL-18組間對比

3 討 論

心力衰竭后由于缺血刺激等病理改變，導(dǎo)致體內(nèi)多種細(xì)胞因子的釋放，其中主要包括IL-18家族〔2〕。該細(xì)胞因子家族具有心臟的收縮功能調(diào)節(jié)、心肌細(xì)胞存活等多種生理功能。病情發(fā)展過程中，機(jī)體會相應(yīng)的開啟多種應(yīng)激修復(fù)功能，進(jìn)而又引起左心室的重構(gòu)〔3〕。左心室的重構(gòu)是心力衰竭病情惡化的最關(guān)鍵誘發(fā)因素，因此，體內(nèi)對相關(guān)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用成為了影響心室重構(gòu)的治療靶點(diǎn)。曲美他嗪藥物具有抗炎的功效，近期研究多關(guān)注其對血管的抗炎作用，可以對動脈粥樣硬化斑塊加以穩(wěn)定，但對于曲美他嗪藥物在左室重構(gòu)以及心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中的機(jī)制如今仍不明確。

已有研究顯示免疫反應(yīng)通過促炎癥細(xì)胞因子在心力衰竭的過程中起到重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)〔4〕，在炎癥介質(zhì)大量增加時，抗炎細(xì)胞因子如IL-10沒有相應(yīng)增加，因此嚴(yán)重心力衰竭時存在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡紊亂，炎癥性細(xì)胞因子增加、抗炎癥性細(xì)胞因子相對或絕對不足，可能參與了心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。另有研究發(fā)現(xiàn)〔5〕，IL-18具有致心肌細(xì)胞肥厚作用，可能為其在心衰中的作用提供依據(jù)，本研究也發(fā)現(xiàn)心室重量指數(shù)在心衰組升高，但沒有研究是否和IL-18有相關(guān)性。

綜上， 曲美他嗪能夠通過糾正IL-18細(xì)胞因子失衡而顯著改善心衰大鼠的癥狀，但仍需大規(guī)模實(shí)驗給予循證學(xué)證據(jù)。

4 參考文獻(xiàn)

1袁 欣,王雁冰,陳曉峰,等.食管癌術(shù)后早期目標(biāo)容量導(dǎo)向治療對心血管系統(tǒng)的影響〔J〕.北華大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2013；14(2):201-4.

2郁曉群,高 想,蔣鳳榮，等.利心沖劑對心衰大鼠模型神經(jīng)內(nèi)分泌及炎性因子的影響〔J〕.中國實(shí)驗方劑學(xué)雜志,2011；17(10):147-51.

3Liu W，Li WM，Gao C,etal.Effects of atorvastatin on the Th1/Th2 polarization of on going experimental autoimmune myocarditis in Lewis rats〔J〕.J Autoimmun，2005；25(4)：258-63.

4Nian M，Lee P，Khaper N,etal.Inflammatory cytokines and postmyocardial infarction remodeling〔J〕.Circ Res，2012；94(32)：1543-53.

5Tsuda T,Gao E,Evangeliti L,etal.Post-ischemic myocardial fibrosis occurs independent of hemodynamic changes〔J〕.Cardiovasc Res,2011；59(4):926-33.