王興春

(臨沂市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山東 臨沂 276001)

肺癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，致死率居高不下〔1,2〕。化療作為其術(shù)后重要的輔助治療手段，在控制肺癌局部病灶發(fā)展、減少殘存及轉(zhuǎn)移等方面至關(guān)重要。但患者由于長(zhǎng)期的腫瘤負(fù)荷，對(duì)其免疫功能長(zhǎng)期抑制，使其免疫功能更加低下，還可能促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移〔3〕，從而影響臨床療效，縮短患者的生存時(shí)間，老年患者該種表現(xiàn)更為明顯〔4〕。因此，本研究探討老年非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者化療前后免疫功能的變化，為探索免疫治療新方法提供參考和依據(jù)。

1 資料和方法

1.1對(duì)象 選取我院2010年5月至2013年5月收治的老年NSCLC患者58例，所有患者均經(jīng)過(guò)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)及影像學(xué)的確診，且所有患者均未經(jīng)過(guò)化療或免疫治療，Karnofsky評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月，既往無(wú)其他腫瘤病史。其中，男48例，女10例，年齡60～81歲，平均(66.3±5.6)歲。腺癌31例，鱗癌27例。根據(jù)國(guó)際抗癌TNM分期〔5〕，Ⅲ期32例，Ⅳ期26例。收集中青年NSCLC患者50例，其中男38例，女12例，年齡33～58歲，平均(44.6±6.7)歲，腺癌24例，鱗癌26例，TNM分期中，Ⅲ期30例，Ⅳ期20例；選取同期的健康老年組52例，其中男38例，女14例，年齡60～82歲，平均(68.1±6.2)歲。所有入選的患者均排除免疫系統(tǒng)疾病，且近期無(wú)使用免疫抑制劑。健康老年組與老年肺癌組經(jīng)比較，年齡、性別等一般資料均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 肺癌患者均不進(jìn)行免疫治療，采用NSCLC一線(xiàn)化療方案進(jìn)行治療，如鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉醇、吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱。所有入選患者空腹取靜脈血3～5 ml作為血樣標(biāo)本，加入枸櫞酸鈉抗凝。老年肺癌組及中青年肺癌組分別在化療前、化療后3、7 d抽取外周血。將外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行分離，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3、CD4、CD8，根據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)的操作方法檢測(cè)干擾素(IFN)-γ及白細(xì)胞介素(IL)-2含量。

2 結(jié) 果

2.1三組CD3、CD4、CD8及NK結(jié)果比較 與中青年NSCLC組比較，老年NSCLC患者的CD3、CD4、CD4/ CD8顯著降低(t=4.89，4.88，2.69，P<0.05)，CD8、自然殺傷(NK)細(xì)胞無(wú)顯著差異(t=1.03，0.86，P>0.05)；與健康老人相比，老年NSCLC患者的CD3、CD4、CD4/ CD8、NK顯著降低(t=6.63，5.33，3.72，5.67，P<0.05)，CD8無(wú)顯著差異(t=0.51，P>0.05)；老年NSCLC患者化療前后比較，化療后CD3顯著降低(t=5.81，P<0.05)，CD4、CD8、CD4/ CD8、NK無(wú)顯著差異(t=0.71，0.06，0.78，1.06，P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組CD3、CD4、CD8及NK結(jié)果比較

2.2化療前后各組IFN-γ及IL-12濃度對(duì)比 與中青年NSCLC組比較，老年NSCLC患者的IL-12顯著升高(t=2.16，P<0.05)，IFN-γ無(wú)顯著差異(t=1.31，P>0.05)；與健康老人相比，老年NSCLC患者的IFN-γ、IL-12顯著升高(t=6.26，4.70，P<0.05)；老年NSCLC患者化療前后比較，化療后IFN-γ、IL-12無(wú)顯著差異(t=1.34，1.59，P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 化療前后各組細(xì)胞因子IFN-γ及IL-12濃度對(duì)比

3 討 論

肺癌對(duì)人們健康造成嚴(yán)重的威脅，雖然不斷有新的治療方法，但生存率及生存時(shí)間并非令人滿(mǎn)意。目前臨床治療肺癌的主要方法為化療，由于在殺傷腫瘤細(xì)胞同時(shí)，也對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞造成破壞和殺傷，使得患者的免疫功能受到損傷〔6〕，對(duì)療效產(chǎn)生不利的影響。

隨著分子免疫學(xué)日新月異的發(fā)展，T細(xì)胞及NK細(xì)胞在機(jī)體腫瘤免疫中發(fā)揮的重要作用已得到越來(lái)越多的關(guān)注〔7,8〕。T淋巴細(xì)胞也被廣泛認(rèn)為是機(jī)體免疫監(jiān)視及抗腫瘤免疫的重要效應(yīng)細(xì)胞之一。當(dāng)T細(xì)胞亞群數(shù)量及功能改變時(shí)，機(jī)體就會(huì)出現(xiàn)免疫功能紊亂因而呈現(xiàn)病理現(xiàn)象。在惡性腫瘤患者當(dāng)中，其異常變化也被廣泛報(bào)道〔9,10〕。在免疫學(xué)中，CD3可突出反映機(jī)體總的免疫狀態(tài)〔11〕。而CD4則通過(guò)分泌淋巴因子，使得免疫應(yīng)答的過(guò)程增加、擴(kuò)大，通過(guò)輔助誘導(dǎo)其他免疫細(xì)胞起到抗腫瘤的作用。而CD8則是通過(guò)自身以及抑制因子負(fù)向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，抑制CD4和B細(xì)胞功能。因此，CD8細(xì)胞的增多會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。本研究提示老年NSCLC患者的細(xì)胞免疫功能出現(xiàn)抑制狀態(tài)，此抑制狀態(tài)會(huì)阻礙機(jī)體清除腫瘤細(xì)胞的能力，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的繼續(xù)生長(zhǎng)，對(duì)臨床療效產(chǎn)生不利的影響。目前有研究認(rèn)為〔2,12〕，化療造成淋巴細(xì)胞減少?gòu)亩够颊叩拿庖吒窬职l(fā)生變化，促進(jìn)輸入的幼稚T細(xì)胞分裂增生速度加快，激發(fā)淋巴細(xì)胞自穩(wěn)性增生。在淋巴細(xì)胞自穩(wěn)性增生的過(guò)程中，由于少量淋巴細(xì)胞的存在，可以有足夠空間增殖及分裂，會(huì)促進(jìn)記憶樣T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原敏感性的增強(qiáng)，從而一定程度上調(diào)殺傷功能，因而正向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。CD4作為輔助性細(xì)胞亞群，可通過(guò)影響輔助性T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞的分裂及成熟，從而影響B(tài)細(xì)胞產(chǎn)生抗體，促進(jìn)CD8巨噬細(xì)胞的活性，起到抗腫瘤的作用。但CD4細(xì)胞數(shù)量的減少會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)免疫逃逸現(xiàn)象〔13〕。而CD4/CD8的比值可反映細(xì)胞免疫是否處于平衡狀態(tài)，具有敏感性及特異性的特點(diǎn)，當(dāng)比值下降時(shí)提示患者處于免疫抑制狀態(tài)，腫瘤會(huì)進(jìn)一步的發(fā)生、發(fā)展及出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。本研究結(jié)果提示化療后老年患者細(xì)胞免疫處于免疫抑制狀態(tài)，預(yù)示腫瘤將發(fā)生進(jìn)一步的發(fā)展、轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。

本研究結(jié)果可見(jiàn)，老年NSCLC組NK細(xì)胞比健康組明顯降低，由于NK細(xì)胞可以直接分泌細(xì)胞毒因子，對(duì)于殺滅腫瘤細(xì)胞起到重要作用，但化療后NK細(xì)胞的活性下降，可導(dǎo)致腫瘤不斷發(fā)展惡化及發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。

此外，由于IFN-γ作為巨噬細(xì)胞活化因子，可上調(diào)巨噬細(xì)胞表面MHCⅡ類(lèi)分子的表達(dá)，增強(qiáng)抗原遞呈能力，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞、免疫復(fù)合物等，增強(qiáng)細(xì)胞的免疫功能〔14〕。IL-12通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞及NK細(xì)胞增殖，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，此外還能刺激Th1細(xì)胞的分裂和增殖，抑制輔助T細(xì)胞(Th2)細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤消退。

綜上，腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能出現(xiàn)一定的抑制狀態(tài)，提示化療對(duì)患者的免疫功能有一定影響，老年患者由于自身免疫功能低下，因此要及時(shí)對(duì)老年化療患者的近期結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，需要選擇合適的化療時(shí)機(jī)。

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