祁興順 賈 佳 韓國宏 樊代明
第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院(710032)
舒尼替尼(sunitinib malate; SU011248)是輝瑞公司研發(fā)的一種口服小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,具有抗血管生成和抗腫瘤活性[1-2],其主要抑制受體酪氨酸激酶(RTKs)家族成員,包括血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)-1和-2、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)-α和-β、c-KIT、胎肝酪氨酸激酶受體3(FLT3)、集落刺激因子-1(CSF-1)、RET等。舒尼替尼通過抑制RTKs阻斷相應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),進(jìn)而影響腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、血管生成等多個(gè)步驟。一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí),對(duì)于對(duì)另一酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(imatinib)耐藥或不耐受的進(jìn)展期胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者,舒尼替尼能顯著延長中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(time to progres-sion, TTP)(27.3周對(duì)6.4周,P<0.000 1)且耐受性良好[3]。另一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示,對(duì)于之前未接受過治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者,舒尼替尼與干擾素-α(IFN-α)相比能顯著延長中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)(11個(gè)月對(duì)5個(gè)月,P<0.001)并提高客觀應(yīng)答率(objective response rate, ORR)(31%對(duì)6%,P<0.001)[4]。近年一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明,對(duì)于分化良好的進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者,舒尼替尼能顯著延長中位PFS(11.4個(gè)月對(duì) 5.5個(gè)月,P<0.001)并提高ORR(9.3%對(duì)0%)、降低總體死亡率(overall survival, OS)(10%對(duì)25%,P=0.02)[5]。上述隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果肯定了舒尼替尼在GIST、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中的療效。本文對(duì)舒尼替尼治療肝細(xì)胞癌(HCC)的臨床試驗(yàn)結(jié)果作一回顧并探討其臨床應(yīng)用前景。
Faivre等[6]2006年發(fā)表的Ⅰ期臨床試驗(yàn)探討了舒尼替尼在多種類型進(jìn)展期實(shí)體瘤患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和推薦劑量。試驗(yàn)共納入28例患者,男15例,女13例,中位年齡55歲;6周為一周期,服藥4周,停藥2周,藥物劑量由15 mg/m2至59 mg/m2不等。結(jié)果顯示當(dāng)舒尼替尼劑量為50 mg/d 時(shí),藥物相關(guān)不良反應(yīng)可控。虛弱為藥物劑量≥50 mg/d 時(shí)最常見的3~4級(jí)不良反應(yīng),12例75~100 mg/d組患者中6例發(fā)生3~4級(jí)虛弱,而9例50 mg/d組患者中僅2例發(fā)生3~4級(jí)虛弱。3例腎細(xì)胞癌、1例神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、1例間質(zhì)瘤、1例未知原發(fā)性腺癌患者取得客觀應(yīng)答。因此推薦進(jìn)行舒尼替尼50 mg/d(服藥4周,停藥2周)治療腎細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、GIST的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。由于該試驗(yàn)未納入HCC患者,無法確定推薦劑量是否適用于HCC。
迄今已有4項(xiàng)關(guān)于舒尼替尼單藥治療HCC的 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)正式發(fā)表[7-10],此外尚有一項(xiàng)關(guān)于舒尼替尼聯(lián)合經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療HCC的 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)在2012年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上以摘要形式發(fā)表[11](見表1)。
Zhu等[7]2009年發(fā)表的Ⅱ期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)招募進(jìn)展期HCC患者34例,如3個(gè)月PFS高于59%(20/34),則值得在 Ⅲ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證舒尼替尼的療效。研究分兩個(gè)階段:第一階段預(yù)計(jì)招募17例患者,如3個(gè)月PFS低于47%(8/17),則研究停止,反之則繼續(xù)第二階段,招募另17例患者。實(shí)際第一階段3個(gè)月PFS為65%(11/17),因此完成預(yù)期招募計(jì)劃,共納入男29例,女5例,中位年齡64歲;Child-Pugh A級(jí)33例,B級(jí)1例;巴塞羅納臨床肝癌分期(BCLC分期)B期5例,C期29例;酒精性肝病10例,乙型和(或)丙型肝炎15例,自身免疫性肝炎1例,8例不詳;28例之前接受過全身性治療。1例患者取得部分應(yīng)答,17例疾病穩(wěn)定,中位PFS為3.9個(gè)月(95% CI: 2.6~6.9),中位TTP為4.1個(gè)月(95% CI: 2.8~9.2),3個(gè)月PFS為56%,中位OS為9.8個(gè)月。試驗(yàn)結(jié)果提示舒尼替尼在進(jìn)展期HCC患者中具有適度抗腫瘤活性。
同年Faivre等[8]發(fā)表的 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)同樣采取兩個(gè)階段的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。第一階段預(yù)計(jì)招募38例不可切除的進(jìn)展期HCC患者,如2例以上患者取得部分或完全應(yīng)答,則繼續(xù)第二階段,招募另25例患者;如7例患者取得部分或完全應(yīng)答,則試驗(yàn)成功。實(shí)際第一階段僅1例患者取得部分應(yīng)答,因此未執(zhí)行第二階段試驗(yàn)。38例被篩選患者中37例納入試驗(yàn),男34例,女3例,中位年齡61歲;Child-Pugh A級(jí)31例,B級(jí)6例;BCLC B期2例,C期34例,1例不詳;酗酒史11例,肝炎史21例;27例之前接受過手術(shù)治療,1例放療,15例局部區(qū)域治療。1例患者取得部分應(yīng)答,總體ORR為2.7%(95% CI: 0.1~14.2),13例疾病穩(wěn)定3個(gè)月以上,中位PFS為3.7個(gè)月(95% CI: 1.8~6.5),中位TTP為5.3個(gè)月(95% CI: 2.7~7.9),中位OS為8.0個(gè)月(95% CI: 4.4~13.1)。試驗(yàn)結(jié)果提示舒尼替尼應(yīng)答率低,ORR未達(dá)到預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)。
Koeberle等[9]2010年發(fā)表的Ⅱ期臨床試驗(yàn)假定:如12周PFS≥40%,則試驗(yàn)結(jié)果有意義。試驗(yàn)共納入45例不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC患者,男39例,女6例,中位年齡63歲;Child-Pugh A級(jí)39例,B級(jí)6例;酒精性肝病21例,乙型或丙型肝炎14例;5例之前接受過手術(shù)治療,8例TACE,6例栓塞,5例射頻消融。1例患者取得完全應(yīng)答,18例疾病穩(wěn)定,由研究者評(píng)估的12周PFS為33%(95% CI: 20%~47%),而由獨(dú)立評(píng)審員評(píng)估的12周PFS為38%(95% CI: 24%~52%),中位PFS和TTP均為1.5個(gè)月(95% CI: 1.38~2.83), 中位OS為9.3個(gè)月 (95% CI: 5.6~12.9)。
表1 舒尼替尼治療HCC Ⅱ期臨床試驗(yàn)概況
ECOG:ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)體力狀況評(píng)分;CLIP:CLIP(Cancer of the Liver Italian Program)肝癌預(yù)后評(píng)分系統(tǒng);RECIST標(biāo)準(zhǔn): Response Evaluation Criteria in Solid Tumours,實(shí)體瘤應(yīng)答評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)
試驗(yàn)結(jié)果提示連續(xù)口服舒尼替尼用于進(jìn)展期HCC患者是可行的,具有適度抗腫瘤活性。
Barone等[10]2013年發(fā)表的Ⅱ期臨床試驗(yàn)共納入34例進(jìn)展期HCC患者,男31例,女3例,中位年齡68歲;Child-Pugh A級(jí)27例,B級(jí)7例;BCLC B期11例,C期23例;酒精性肝病5例,乙型和(或)丙型肝炎24例,酒精合并肝炎性肝病1例,1例不詳;20例之前接受過治療,包括6例手術(shù)治療,1例射頻消融,8例經(jīng)皮無水乙醇注射,1例TACE。4例患者取得部分應(yīng)答,11例疾病穩(wěn)定,18例疾病進(jìn)展,1例未評(píng)估,中位TTP為2.8個(gè)月(95% CI: 2.54~3.06),中位OS為5.8個(gè)月(95% CI: 2.92~8.76)。試驗(yàn)結(jié)果提示舒尼替尼在部分患者中可誘導(dǎo)較長期的應(yīng)答。
Iyer等[11]2012年發(fā)表的Ⅱ期臨床試驗(yàn)探討了舒尼替尼聯(lián)合TACE治療不能手術(shù)的HCC的療效。試驗(yàn)共納入16例患者,中位年齡74歲,均為Child-Pugh A級(jí);乙型或丙型肝炎8例,酒精性1例,7例不詳。2例患者取得部分應(yīng)答,11例疾病穩(wěn)定,3例疾病進(jìn)展,中位PFS為8個(gè)月(95% CI: 4.3~9.3),中位OS為14.9個(gè)月(95% CI: 6.3~27.1)。試驗(yàn)結(jié)果提示舒尼替尼聯(lián)合TACE可改善PFS和OS。
4項(xiàng)關(guān)于舒尼替尼單藥治療HCC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示絕大多數(shù)藥物相關(guān)不良反應(yīng)是可以控制的(見表2),然而Faivre等[8]和Barone等[10]的試驗(yàn)顯示了較高的藥物相關(guān)死亡事件發(fā)生率[10.8%(4/37)和17.6%(6/34)],且4項(xiàng)試驗(yàn)ORR均較低[2.9%(1/34)、2.7%(1/37)、2.2%(1/45)和 11.8%(4/34)],F(xiàn)aivre等[8]的試驗(yàn)甚至因未達(dá)到預(yù)先設(shè)定目標(biāo)而未完成預(yù)期招募計(jì)劃。而舒尼替尼聯(lián)合TACE治療不能手術(shù)的HCC總體臨床獲益率為81%[11]。舒尼替尼單藥或聯(lián)合TACE究竟能否用于HCC的治療,有必要開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)加以明確。
一項(xiàng)比較舒尼替尼與多激酶抑制劑索拉非尼治療HCC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)以摘要形式在2011年ASCO年會(huì)上發(fā)布[12]。試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn):進(jìn)展期HCC;Child-Pugh A級(jí);ECOG 0~1分;之前未接受過全身性化療。入組患者隨機(jī)接受舒尼替尼 37.5 mg/d或索拉非尼 400 mg bid治療,主要終點(diǎn)指標(biāo)為OS,次要終點(diǎn)指標(biāo)為PFS、TTP和安全性。2008年7 月~ 2010年5月共納入1 073例患者,舒尼替尼組529例,索拉非尼組544例,兩組間基線資料無明顯差異。該試驗(yàn)因無獲益和安全性問題而于早期被終止,未達(dá)到主要觀察終點(diǎn)。舒尼替尼組中位OS顯著短于索拉非尼組(8.1個(gè)月對(duì)10.0個(gè)月,P=0.001 9),兩組間中位PFS(3.6個(gè)月對(duì)2.9個(gè)月,P=0.138 6)和TTP(4.1個(gè)月對(duì)4.0個(gè)月,P=0.178 5)無明顯差異。舒尼替尼組3~4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高于索拉非尼組(82%對(duì)73%),最常見的是血小板減少(19%)和嗜中性粒細(xì)胞減少(16%)。因此舒尼替尼單藥不被推薦用于治療進(jìn)展期HCC。
2010年7月啟動(dòng)的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)擬比較舒尼替尼聯(lián)合TACE與單用TACE治療HCC的療效(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01164202)[13]。該試驗(yàn)預(yù)計(jì)招募190例患者。主要納入標(biāo)準(zhǔn):≥18歲;不可切除但適合TACE的HCC;Child-Pugh A級(jí);無肝外轉(zhuǎn)移;ECOG 0~2分;之前未接受過化療以及舒尼替尼、 索拉非尼等血管生成抑制劑治療。
表2 舒尼替尼治療HCC Ⅱ期臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)
主要終點(diǎn)指標(biāo)為治療后10周不能接受的出血或肝衰竭和OS, 次要終點(diǎn)指標(biāo)為腫瘤穩(wěn)定率、 安全性、 無疾病生存期(disease-free survival, DFS)、無復(fù)發(fā)生存期(relapse-free survival, RFS)、生活質(zhì)量、2年OS。目前,該試驗(yàn)仍在招募患者中,其結(jié)果將證實(shí)舒尼替尼是否可作為TACE治療HCC的輔助手段。
索拉非尼是目前惟一被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市治療進(jìn)展期HCC的分子靶向藥物,此外尚無其他分子靶向藥物在HCC治療中顯示出更為優(yōu)越的療效[14-15],近年一項(xiàng)比較舒尼替尼與索拉非尼單藥治療進(jìn)展期HCC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果亦未能改變此現(xiàn)狀[12]。進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)將探討舒尼替尼是否可作為TACE治療HCC的輔助手段。
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