王小莜

最近，研究人員和臨床醫(yī)生在癌癥發(fā)病機理、癌癥特點以及癌癥治療等方面都有一些新的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)為癌癥防治提供了更多的思路和線索。

癌細(xì)胞喜冷怕熱

美國羅茲韋爾帕克癌癥研究中心的伊麗莎白·雷帕斯基研究小組發(fā)現(xiàn)，低溫能夠改變癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散方式。

雷帕斯基等人比較了生活在22～23攝氏度和30～31攝氏度的幾個常見癌癥小鼠模型的腫瘤形成、生長率和轉(zhuǎn)移，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生活在30攝氏度的小鼠的4種不同類型的移植腫瘤比生活在22攝氏度的小鼠的移植腫瘤生長更緩慢，當(dāng)然這兩組小鼠都維持了正常體溫。相似地，在更高溫度環(huán)境中生活的小鼠身上致癌物引發(fā)的腫瘤和一個移植的乳腺腫瘤向肺部轉(zhuǎn)移都得到了更好的控制。

這意味著，在22攝氏度的相對低溫下生活的小鼠比生活在30攝氏度下的小鼠癌細(xì)胞生長會更快，更有侵略性。而且，寒冷環(huán)境會增加多種類型腫瘤的生長速度，如乳腺癌、皮膚癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等。

相對寒冷環(huán)境有利于腫瘤生長的原因在于，機體主要通過T細(xì)胞來識別并摧毀癌細(xì)胞，但癌細(xì)胞會通過產(chǎn)生抑制T細(xì)胞的信號來對抗T細(xì)胞的攻擊。這種阻擊與反阻擊的過程會一直持續(xù)下去，直到一方勝利。在寒冷和溫度舒適的環(huán)境下，小鼠體內(nèi)都有相同數(shù)量的攻擊癌細(xì)胞的T細(xì)胞，但是，在寒冷環(huán)境中癌細(xì)胞可以抑制T細(xì)胞的殺傷力，讓癌癥能生長和擴(kuò)大。相反，在溫度舒適環(huán)境下，小鼠體內(nèi)的T細(xì)胞尋找癌細(xì)胞能力更強，攻擊性也更好，T細(xì)胞分泌抗癌的物質(zhì)也更多，所以能較好地控制癌細(xì)胞的生長和發(fā)展。

不過，在患癌癥之前的環(huán)境對小鼠癌癥發(fā)展進(jìn)程沒有影響。在癌癥形成后，寒冷才會讓癌細(xì)胞生長更快。這個發(fā)現(xiàn)對未來癌癥的治療有一些啟示，如果提高癌癥周圍的溫度，可能有利于T細(xì)胞殺滅癌細(xì)胞。

癌癥發(fā)病機理

癌癥發(fā)生的原因一直是各國研究人員致力研究的重大課題。過去，研究人員發(fā)現(xiàn)，LIN28蛋白在生殖細(xì)胞癌癥，如睪丸癌、卵巢癌等的發(fā)病中起了很大作用。2013年英國劍橋大學(xué)的穆雷等人進(jìn)一步證實，LIN28蛋白是促發(fā)生殖細(xì)胞癌的關(guān)鍵開關(guān)。所有的生殖細(xì)胞癌中都含有大量的LIN28蛋白，該種蛋白增多會降低let-7調(diào)節(jié)分子的水平；反過來，let-7調(diào)節(jié)分子水平降低也會增加細(xì)胞中多種促癌蛋白的含量，其中也包括LIN28蛋白。

這就形成了一個惡性循環(huán)，在這個循環(huán)中，LIN28蛋白起著關(guān)鍵作用，是這個循環(huán)的開關(guān)，它影響著癌細(xì)胞的多種屬性。不過，通過降低細(xì)胞內(nèi)LIN28蛋白含量，或者直接增加let-7分子水平，都可以逆轉(zhuǎn)這種惡性循環(huán)。因為這兩種方法都可以降低促癌蛋白的水平，抑制癌細(xì)胞生長。

生殖細(xì)胞癌可以發(fā)生在各個年齡段的人身

上，化療可以在一定程度上治療該類癌癥，但化療產(chǎn)生的副作用也很嚴(yán)重，會損害患者的聽力，造成腎臟、肺葉以及骨髓損傷?，F(xiàn)在，發(fā)現(xiàn)了生殖細(xì)胞癌發(fā)生的原因?qū)Ψ乐芜@類癌癥提供了方向。因為，LIN28蛋白可以是一個重要的治療靶標(biāo)，由此可以研發(fā)靶向治療的新藥物，從而減少化療毒性，提高患者的生存率。

與此相關(guān)的是，中國科技大學(xué)和美國賓夕法尼亞大學(xué)研究人員合作，弄清了以前人們對P73蛋白的困惑。他們的研究證明，P73蛋白可激活癌細(xì)胞中的磷酸戊糖途徑，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖。P73蛋白是P53蛋白家族成員之一，通常被視為一種潛在的腫瘤抑制因子。然而P73蛋白在人類癌細(xì)胞中很少發(fā)生缺失或突變，反而呈現(xiàn)高水平的表達(dá)。P73蛋白在癌細(xì)胞中高水平的表達(dá)是否有利于腫瘤細(xì)胞生長一直困擾著科學(xué)界。

中美研究人員發(fā)現(xiàn)，P73蛋白通過葡萄糖代謝旁路（磷酸戊糖途徑），在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。高水平表達(dá)的P73蛋白使葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的活性大大增強，激活了在正常細(xì)胞中較少被使用的代謝旁路——磷酸戊糖途徑，細(xì)胞中大量的葡萄糖通過這一旁路被消耗。這一代謝途徑無法產(chǎn)生細(xì)胞生長必需的能量，而是產(chǎn)生大量戊糖與強還原劑——還原型輔酶Ⅱ（NAPDH）。戊糖用于合成核苷酸，還原型輔酶Ⅱ則參與脂肪酸合成和清除一種對腫瘤細(xì)胞有抑制作用的氧化物，由此讓腫瘤細(xì)胞無限制地生長。

在正常的有氧、無氧情況下，細(xì)胞分別進(jìn)行有氧代謝和糖酵解，但腫瘤細(xì)胞無論在有氧或無氧情況下都通過糖酵解進(jìn)行代謝，大量消耗葡萄糖，從而讓癌細(xì)胞生長。因此，干預(yù)磷酸戊糖途徑或許是治療腫瘤的有效途徑。

新發(fā)現(xiàn)的促癌分子

白細(xì)胞介素（簡稱白介素）最初是指由白細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞之間起調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子。

不過，白介素現(xiàn)在是指一類分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能已基本明確，具有重要調(diào)節(jié)作用而統(tǒng)一命名的細(xì)胞因子，它和血細(xì)胞生長因子同屬細(xì)胞因子。兩者相互協(xié)調(diào)，相互作用，共同完成造血和免疫調(diào)節(jié)功能。白介素在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖與分化，以及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。

白介素種類繁多，但是現(xiàn)在得到承認(rèn)的成員有15個。盡管白介素在免疫細(xì)胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過程中均發(fā)揮重要作用，而且它們還參與機體的多種生理及病理反應(yīng)，但是，研究人員也發(fā)現(xiàn)一些白介素與癌癥生長有關(guān)，至少促進(jìn)了癌癥的生長。

過去已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，白介素-6和白介素-11能促進(jìn)癌細(xì)胞生長和擴(kuò)散，但是卻認(rèn)為前者的促癌作用大，而后者的促癌作用小?，F(xiàn)在，澳大利亞沃爾特伊麗莎白醫(yī)學(xué)研究所的研究人員特蕾西·帕博斯凱和馬提亞斯·恩斯特等人發(fā)現(xiàn)，白介素-11才是促進(jìn)癌細(xì)胞生長與擴(kuò)散的最重要的一個細(xì)胞因子。

研究人員與澳大利亞墨爾本CSL制藥公司合作進(jìn)行的一項研究發(fā)現(xiàn)，如果阻斷白介素-11的信號，則能阻止動物的胃癌和腸癌生長，并且使腫瘤縮小。研究人員現(xiàn)在并不清楚為何白介素-11會促進(jìn)癌細(xì)胞生長。過去的研究發(fā)現(xiàn)，白介素-11可刺激漿細(xì)胞增殖及T細(xì)胞依賴的B細(xì)胞發(fā)育；促進(jìn)巨核細(xì)胞的形成及成熟，提高外周血血小板數(shù)目；與白介素-1和白介素-4協(xié)同作用刺激休止期造血干細(xì)胞的增殖；影響紅細(xì)胞的生成及分化；調(diào)節(jié)肝細(xì)胞血漿蛋白基因的表達(dá)，誘導(dǎo)急性期蛋白生成。

不過，研究人員認(rèn)為，白介素-11的促癌生長可能類似于白介素-6，因為多發(fā)性骨髓瘤的惡變B細(xì)胞既能產(chǎn)生白介素-6，又能對白介素-6發(fā)生應(yīng)答，提示白介素-6可能是這些癌細(xì)胞的自分泌性生長因子。

目前，腸癌和胃癌這兩種癌癥是全球常見的癌癥之一。現(xiàn)在，研究人員發(fā)現(xiàn)阻斷白介素-11的信號能阻止胃癌和腸癌生長，這就有可能成為抗癌療法的新靶點。而且墨爾本CSL制藥公司已經(jīng)開發(fā)出一些針對白介素-11受體的候選藥物，有望在胃癌和腸癌的治療中發(fā)揮作用。

干細(xì)胞與癌癥治療

在癌癥治療上，干細(xì)胞的作用也得到體現(xiàn)。一種是針對癌癥干細(xì)胞來治療癌癥，一種是利用干細(xì)胞來裝載藥物以治療癌癥。

加拿大多倫多瑪嘉烈醫(yī)院癌癥中心的約翰·迪克等人發(fā)現(xiàn)BMI-1基因是結(jié)腸癌干細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器及自我更新、增殖和細(xì)胞存活周期的驅(qū)動器。然后，他們利用現(xiàn)有的小分子抑制劑成功阻斷了BMI-1，證明這種方法可以有效治療結(jié)腸癌。結(jié)腸癌是西方國家中第三大致死疾病，約65%的結(jié)腸癌患者都有BMI-1生物標(biāo)志。這也意味著，阻斷BMI-1的藥物和療法可以讓大部分結(jié)腸癌患者獲得較好的療效。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是干細(xì)胞的一種，在機體大部分組織中廣泛存在，并且較容易獲得。除了自我更新和多向分化潛能外，間充質(zhì)干細(xì)胞還具有免疫調(diào)節(jié)作用以及向損傷部位遷移的特性。利用這個特性，可以作為抗腫瘤藥物載體在腫瘤靶向治療中發(fā)揮重要作用。中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所的時玉舫研究小組發(fā)現(xiàn)，一型干擾素（IFNα）是在臨床上廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物，但其半衰期較短，在治療腫瘤時的使用劑量較高，會給病人帶來嚴(yán)重副作用。

該研究小組利用間充質(zhì)干細(xì)胞作為載體來運載一型干擾素，構(gòu)建了能高效、持續(xù)分泌功能性一型干擾素的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC-IFNα）復(fù)合體。利用這種復(fù)合體對黑色素瘤進(jìn)行治療，結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞-一型干擾素復(fù)合體可以在體內(nèi)腫瘤部位存活超過兩周，并且間充質(zhì)干細(xì)胞-一型干擾素復(fù)合體可以有效地抑制B16黑色素瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞死亡，其抗腫瘤機制與NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞相關(guān)。

而且，間充質(zhì)干細(xì)胞-一型干擾素復(fù)合體產(chǎn)生的一型干擾素劑量盡管遠(yuǎn)低于臨床使用劑量，但治療效果卻明顯優(yōu)于高劑量一型干擾素的治療效果。間充質(zhì)干細(xì)胞-一型干擾素復(fù)合體不僅采用的一型干擾素劑量低，而且效果好，也減少了化療的副作用，是一種理想的腫瘤靶向治療及藥物緩釋載體。

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