王仙鳳 黃媚娟 任莉 徐泳 李潞 侯梅 王瑾 彭?xiàng)?朱江 王永生 盧鈾

晚期非小細(xì)胞肺癌的一、二線治療策略已達(dá)成廣泛共識(shí)，即根據(jù)基因狀態(tài)、組織學(xué)類型、一般狀況等因素選擇方案。可應(yīng)用的藥物包括三代化療藥物、抗新生血管生成藥物、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFRTKI）等。但中位無進(jìn)展時(shí)間（progression free survival,PFS）均有限，大部分患者均在獲益一年內(nèi)進(jìn)展[1]。對(duì)多項(xiàng)III期臨床研究的分析顯示：約有30%-70%的患者接受了二線進(jìn)展后的治療[2]。對(duì)于三線治療，最新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南中推薦使用培美曲塞（僅限于非鱗癌）、多西他賽、吉西他濱及厄洛替尼[1]。在臨床實(shí)踐中，部分患者在接受三線治療后仍保留較好的一般狀態(tài)及器官功能，有條件接受進(jìn)一步治療。同時(shí)，關(guān)于治療意愿的調(diào)查研究[3]表明：多數(shù)患者并不在意治療副反應(yīng)，要求接受以延長生命為目的的積極抗腫瘤治療。在一項(xiàng)納入417例患者的回顧性研究[4]中，分別有54%、26%、10%、5%的患者接受了二、三、四、五線治療。按照患者意愿進(jìn)行相關(guān)治療是否合理已經(jīng)成為必需回答的問題。但目前國內(nèi)外很少有相關(guān)研究結(jié)果報(bào)道。我們選擇接受四線及以上治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行回顧性分析，旨在探討晚期非小細(xì)胞肺癌四線治療的臨床意義。

1 資料及方法

1.1 臨床資料 選擇2003年1月-2013年1月在四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心接受抗腫瘤治療的IV期非小細(xì)胞肺癌患者共1,791例，重新按照美國癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC）分期7.0進(jìn)行分期。共有140例患者接受四線或更多線治療。通過查閱住院及門診記錄、影像學(xué)資料，回顧分析或調(diào)閱表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）等基因檢測結(jié)果并隨訪等獲得資料。包括：年齡、性別、婚姻狀況（配偶生存狀態(tài)）、吸煙史、一線及四線治療體力狀態(tài)（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評(píng)分、組織學(xué)、EGFR基因突變情況、各線治療方案、療效及生存數(shù)據(jù)等。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 建立EXCEL數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 17.0進(jìn)行相關(guān)分析。通過Kaplan-Meier方法評(píng)估生存，預(yù)后因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)及Cox回歸分析?？偵鏁r(shí)間（overall survival, OS）的定義為從初次診斷至死亡的時(shí)間或最后一次隨訪時(shí)間，四線治療OS定義為開始四線治療至死亡或最后一次隨訪時(shí)間。四線治療療效評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征 87%的患者＜65歲，88%患者初診時(shí)的體力狀態(tài)ECOG評(píng)分為0分-1分，而接受四線治療時(shí)49%患者為2分及以上。83%患者病理類型為非鱗癌。75例（53%）患者能夠檢測EGFR突變，41例（29%）敏感突變陽性，34例（24%）陰性。僅2例檢測到有意義的ALK重排（表1）。

2.2 治療 接受四線和五線及更多治療的患者分別為140/1791（7.8%）例及71/1,791例（4.0%）?；颊咦疃嘟邮芰司啪€治療。僅有10例患者在整個(gè)過程中未接受小分子靶向藥物的治療，其中僅1例患者EGFR突變陽性。在四線治療中，62.9%接受化療，其中36.0%為雙藥化療，共有49例患者接受含培美曲賽的化療。33.6%口服EGFR-TKI單藥。5例患者接受其他小分子靶向藥物治療。12.9%接受化療聯(lián)合靶向治療。32例（22.9%）患者接受姑息放療，其中22例全腦放療或γ刀治療，6例椎體放療，3例肺部原發(fā)灶及1例鎖骨上淋巴結(jié)放療?；颊咔叭€的化療比例分別為73%、61%、51%，小分子靶向藥物的比例分別為17%、34%、40%（表2）。

2.3 療效及生存 111例（79.3%）患者能評(píng)價(jià)四線治療療效，其中18例（12.9%）部分緩解（partial response, PR），36例（25.7%）穩(wěn)定（stable disease, SD），疾病控制率（disease control rate, DCR）38.6%。化療組8例（6.0%）PR，小分子靶向藥物7例（5%）PR，聯(lián)合治療組3例（2%）PR。所有患者均能評(píng)價(jià)生存。隨訪至2013年9月，30例患者仍生存。四線治療中位PFS為2.6個(gè)月，中位OS及四線治療OS分別為31個(gè)月及10.1個(gè)月。

2.4 四線治療預(yù)后因素 四線治療PFS及OS的預(yù)后因素分析結(jié)果具體見表3。性別、年齡、病理、不同EGFR基因狀態(tài)等因素均不是四線PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，僅吸煙史在單因素分析中顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。四線接受化療、靶向、化療聯(lián)合靶向治療患者的PFS分別為：2.7個(gè)月、2.6個(gè)月、2.5個(gè)月，整體PFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.221）。單因素及多因素分析均顯示：不同的治療方案、四線治療后的后續(xù)治療是四線治療OS的獨(dú)立預(yù)后因素?；煛邢蛑委熂盎熉?lián)合靶向治療組的中位四線治療OS分別為11.7個(gè)月、7.1個(gè)月及8.7個(gè)月，總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012）。兩兩比較顯示：化療組較靶向治療組四線OS延長（P=0.013）（圖1）?；熃M較化療聯(lián)合靶向組有延長的趨勢，但未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.065）。靶向治療組與聯(lián)合治療組無差異（P=0.951）。四線治療后有、無后續(xù)治療的四線中位OS分別為14.2個(gè)月及6.1個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。不同ECOG評(píng)分、EGFR基因狀態(tài)不是四線治療OS的獨(dú)立預(yù)后因素。

2.5 亞組分析 我們分別對(duì)化療組及靶向治療組進(jìn)行了關(guān)于OS的亞組分析。單藥化療與雙藥化療組的四線治療中位OS分別為11.2個(gè)月及12.7個(gè)月，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.906）。化療方案是否含有培美曲賽對(duì)四線治療中位OS無影響（11.7個(gè)月及11.2個(gè)月，P=0.936）。在47例口服單藥EGFRTKI患者中，首次給予EGFR-TKI組四線治療中位OS 8.0個(gè)月，再次給予組7.1個(gè)月（P=0.143）。EGFR突變狀況不影響四線EGFR-TKI治療的中位OS（P=0.351）。2例服用克唑替尼患者分別已服藥15個(gè)月及5個(gè)月，目前均未進(jìn)展。2例使用索拉菲尼患者均在2個(gè)月內(nèi)死亡。1例凡德他尼患者四線治療OS達(dá)12.6個(gè)月。四線治療后有、無后續(xù)治療對(duì)四線化療及靶向治療OS影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（22.0個(gè)月 vs 7.8個(gè)月，P=0.004；11.4個(gè)月 vs 3.9個(gè)月，P=0.013），但聯(lián)合治療組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 患者臨床特點(diǎn)（n=140）Tab 1 Patient characteristics (n=140)

表2 治療情況Tab 2 Treatment status

表3 預(yù)后分析結(jié)果Tab 3 Results of prognostic analysis

圖1 通過兩兩比較顯示：化療較靶向治療四線OS延長（P=0.013）Fig 1 Pairwise comparison show that fourth-line OS is longer in chemotherapy than in targeted therapy (P=0.013)

3 討論

隨著新藥的出現(xiàn)及對(duì)癥支持治療手段的進(jìn)步，標(biāo)準(zhǔn)治療后的抗腫瘤治療已經(jīng)成為更多醫(yī)生及患者的選擇。但目前國外涉及四線治療的研究極少，國內(nèi)未見相關(guān)報(bào)道。我們的研究中，約8%的患者接受了探索性四線治療，而國外報(bào)道為5%-20%，我們研究中的四線化療比例較高，但與國外報(bào)道相似，可能與本研究納入病例時(shí)間跨度較大，且近年來多數(shù)患者既往接受過靶向治療有關(guān)[2,4,5]。我們的人群特點(diǎn)部分與日本研究類似，即患者的平均年齡低于其他研究，納入了更多的非鱗癌及不吸煙患者。但我們的患者分期更晚，均為IV期，一般情況更差，四線治療時(shí)ECOG評(píng)分高的患者高達(dá)50%。我們首次對(duì)EGFR突變情況進(jìn)行了分析，而其他研究均沒有報(bào)道相關(guān)結(jié)果[2,4-6]。已有的幾項(xiàng)研究結(jié)果有一定差異。Massarelli[7]的研究中四線治療的PR為0，DCR為21%。而近期的兩個(gè)研究中，可評(píng)價(jià)患者的PR分別為10%、20%[2,6]。本研究中，雖然約有20%患者不能評(píng)價(jià)療效，但12.9%的患者獲得了PR，DCR為25.7%，提示部分患者的確能從四線治療中獲益。

我們的研究回顧了單中心10年的治療結(jié)果，獲得了31.0個(gè)月及10.1個(gè)月的中位總生存及四線治療生存時(shí)間。OS類似或高于EGFR突變?nèi)巳篬8,9]。其中約1/3的生存貢獻(xiàn)來自于四線及以后的治療。而多項(xiàng)關(guān)于二線治療的III期研究[10-14]顯示二線治療的中位OS約為5個(gè)月-9個(gè)月。本研究中四線中位PFS為2.6個(gè)月，與多項(xiàng)二線治療的III期研究PFS類似。因此四線治療的生存時(shí)間值得重視。

既往的相關(guān)研究結(jié)果不一致，較早的研究[7]表明即使是一般情況較好的患者，接受三線或四線化療的OS均為4個(gè)月，與觀察人群無差異。一項(xiàng)澳大利亞12年的回顧研究[5]顯示：5%的患者接受了四線治療，相應(yīng)的OS僅為5.4個(gè)月。但近年的研究與我們的結(jié)果類似，顯示出較長的四線治療生存。一項(xiàng)納入65例樣本使用培美曲塞進(jìn)行的三、四線治療研究[6]中，其生存時(shí)間分別達(dá)到了11個(gè)月及13個(gè)月，較前期研究有明顯延長。2012年發(fā)表的日本研究[2]中，約20%的患者使用了吉非替尼，初次治療的OS及四線治療的OS分別為15.3個(gè)月及9.9個(gè)月。多數(shù)研究者認(rèn)為，高效、低毒新藥的臨床應(yīng)用為患者四線及之后的治療提供了機(jī)會(huì)，患者生存得到了延長。在我們的研究中不吸煙腺癌患者比例較高，且有一定的基因突變比例，這類患者無論化療還是靶向治療均有相對(duì)較高的獲益率。

在四線治療的預(yù)后因素分析中，我們的研究顯示未發(fā)現(xiàn)針對(duì)PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。但單因素及多因素分析均顯示：不同的治療方案是四線OS的獨(dú)立預(yù)后因素?；熃M較靶向治療組四線OS延長。這一結(jié)果提示靶向治療藥物的后期使用可能療效有限。但本研究中使用的EGFR-TKI均為可逆性，不可逆的EGFR-TKI的作用及使用時(shí)序仍需進(jìn)一步探討。另一個(gè)四線OS的獨(dú)立預(yù)后因素為是否接受后續(xù)治療。四線治療后有無后續(xù)治療的四線中位OS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，數(shù)值相差一倍以上。提示若患者可耐受且愿意接受更多線的治療可能對(duì)其總生存延長有意義。這一結(jié)果為進(jìn)一步臨床研究提供了依據(jù)。

本研究中，約63%的患者接受了四線化療，35%的患者接受了含培美曲塞方案?；煹闹形凰木€生存期達(dá)到了12個(gè)月左右，較小分子靶向藥物更長。既往培美曲塞作為四線治療的生存期達(dá)到了13個(gè)月[6]，較其他不含培美曲塞的研究有明顯延長。有研究者[15]認(rèn)為培美曲塞可能較其他化療藥物有更好的獲益。本研究并未顯示出含培美曲塞方案的優(yōu)越性。雙藥及單藥化療方案也無差異。我們的前期研究提示，二次使用EGFR-TKI藥物仍有部分獲益，但與基因狀態(tài)及用藥順序有關(guān)[16]。本研究中僅有29%的患者證實(shí)EGFR基因突變，且為治療前的EGFR基因狀態(tài)。已有研究顯示，經(jīng)過化療的EGFR基因狀態(tài)可能發(fā)生改變[17]。因此，應(yīng)在臨床上推廣病程中的多次活檢及相關(guān)基因檢測。另外，不可逆EGFR-TKI的出現(xiàn)可能為四線治療提供更多的選擇。四線治療中EGFR-TKI的作用仍需進(jìn)一步研究。

我們的研究結(jié)果顯示：結(jié)合患者意愿進(jìn)行的四線治療，PR為12.9%，DCR為25.7%，四線治療中位PFS為2.6個(gè)月，中位四線生存時(shí)間為10.1個(gè)月?；煹闹形凰木€生存期達(dá)到了11.7個(gè)月，患者有生存獲益，其作用及地位值得進(jìn)一步研究及討論，但此類治療的進(jìn)行，需準(zhǔn)確評(píng)估患者的一般情況及耐受性，比較可能的獲益及風(fēng)險(xiǎn)。必須注意的是本研究為回顧性，偏倚不可避免，晚期非小細(xì)胞肺癌四線治療的作用需要前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討。