李芳芳 鞠艷芳 關印 趙宏

替吉奧膠囊是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，臨床應用時耐受性較好，用于胃癌、乳腺癌、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）等多種惡性腫瘤的治療。其主要劑量限制性毒性反應是骨髓抑制，肺損傷相對罕見，臨床上僅有少數(shù)病例報道。日本學者曾報道數(shù)例服用替吉奧膠囊過程中并發(fā)間質性肺?。╥nterstitial lung disease, ILD）病例，而國內尚未見報道。本文報道1例肺鱗癌患者病例，該患者在服用替吉奧膠囊后出現(xiàn)急性間質性肺損傷，并對相關文獻進行復習。

1 臨床資料

患者男性，42歲，身高：170 cm，體重：91 kg，體表面積：1.91 m2。繼往吸煙30余年，每日吸煙約30支，發(fā)病后戒煙。2013年2月因“刺激性干咳半月余”到亳州市人民醫(yī)院就診，胸部CT示縱隔軟組織占位（未提供影像資料，具體不詳），氣管鏡活檢病理為鱗狀細胞癌，診斷考慮：右肺鱗癌，右肺門、縱隔淋巴結轉移。2013年3月患者入我院給予1線第1-4周期DP方案化療（多西他賽注射液，羅納普朗克，75 mg/m2，140 mg，第1天）；注射用順鉑（凍干型）（75 mg/m2，140 mg，第1天），2周期后療效評價為部分緩解（partial remission, PR），4周期后療效評價為維持PR?？紤]順鉑的腎臟蓄積毒性，4周期后決定給予替吉奧膠囊維持治療（替吉奧膠囊，大鵬藥品工業(yè)株式會，60 mg 1/早、60 mg 1/晚、連服14天休1天為1周期）。服用替吉奧膠囊2周后患者出現(xiàn)持續(xù)咳嗽，干咳為主，無痰，伴隨間斷發(fā)熱（體溫最高38.0oC），予以止咳、抗炎對癥治療癥狀緩解不明顯，首次服用3周后患者按時給予第2周期替吉奧膠囊口服，咳嗽癥狀明顯加重，故服用2天后停用替吉奧膠囊。因癥狀持續(xù)加重，于首次服用替吉奧膠囊4周后入院診治。實驗室檢查示：白細胞計數(shù)6.19×109/L；中性粒細胞計數(shù)4.08×109/L；單核細胞1.09×109/L；C-反應蛋白（C-reactive protein,CRP）：5.4 mg/dL；降鈣素原0.07 ng/mL；血細菌培養(yǎng)、厭氧菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)均陰性；甲型流感病毒檢測陰性；肺炎支原體抗體檢測陰性。心電圖示竇性心律、心電圖正常范圍；胸部CT：雙肺間質性滲出，肺泡間隔增厚，多發(fā)斑片狀、片狀磨玻璃密度影，考慮ILD（圖1A，圖1B），立即給予氧療、激素治療（注射用甲潑尼松龍琥珀酸鈉，160 mg，每3天對半減量，減至20 mg后給予甲潑尼龍片20 mg維持2周，后逐步減量至停藥）。給予注射用甲潑尼松龍琥珀酸鈉后當天患者咳嗽癥狀明顯緩解，未再出現(xiàn)發(fā)熱。2周后復查胸部CT示雙肺間質性滲出基本吸收（圖1C，圖1D）。該患者有高血壓病史4年，長期服用硝苯地平緩釋片，化療期間服用利可君、鯊肝醇輔助骨髓保護，該類藥物服用時間均較長，相關文獻并無導致ILD報道。同時相關實驗室檢查除外了心臟疾病、感染誘發(fā)ILD，綜合考慮患者為替吉奧膠囊誘發(fā)的ILD。

該患者1月后復查，腫瘤進展，給予更換二線化療，目前仍生存。

2 討論

圖 1 胸部CT檢查結果。A、B：胸部CT示雙肺間質性滲出，肺泡間隔增厚，多發(fā)斑片狀、片狀磨玻璃密度影；C、D：胸部CT示雙肺間質性炎癥較前明顯好轉。Fig 1 Chest computed tomography findings on admission. Chest computed tomography (A, B) revealed diffuse interstitial lesions with thickening of the alveolar septa and multiple patchy, flake grinding glass opacity. Chest computed tomography (C, D) findings were substantially improved after initiating steroid pulse therapy.

ILD是NSCLC常見的伴隨疾病，且與腫瘤的治療密切相關。在接受放療、化療以及靶向治療的患者中，急性ILD的發(fā)生率甚至可高達10%[1]。ILD以彌漫性肺實質、肺泡炎和間質纖維化為基本病理改變，而藥物誘發(fā)的ILD通常表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷，起病相對急促，嚴重影響預后甚至危及患者生命[2]。ILD的診斷主要依賴于臨床癥狀和影像學表現(xiàn)[3]。臨床表現(xiàn)主要為活動性呼吸困難、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥，影像學表現(xiàn)為雙肺彌漫性陰影，陰影的性質可以是網(wǎng)格條索狀、彌漫磨玻璃狀、結節(jié)狀。治療上，藥物性ILD并無針對性藥物，以對癥、支持治療為主，首選撤藥，多數(shù)患者撤藥后癥狀會有所減輕；其次給予氧療、改善通氣以及糖皮質激素治療，經過及時治療多數(shù)患者可獲得緩解。

準確診斷藥物導致ILD的關鍵是明確藥物與出現(xiàn)肺部癥狀和體征之間符合邏輯的時序關系[4]。雖然通常從開始服用藥物到出現(xiàn)ILD的時間并不明確，但在應用該藥物之前必須沒有ILD相關的病史，相關癥狀也必須在服用藥物之后出現(xiàn)。理想狀態(tài)下，撤除誘因藥物之后，與ILD相關的癥狀和體征也該停止繼續(xù)進展。診斷的核心在于重新應用該藥物會導致ILD的再次出現(xiàn)，但是這種誘發(fā)實驗有較大風險，臨床須慎重使用。臨床診斷主要建立在排除性診斷的基礎上，對于接受化療藥物者必須排除其他可能導致ILD的情況：感染、代謝性疾病、心臟疾病、癌性淋巴管炎以及腫瘤進展所致[5]。本例患者在服用替吉奧膠囊2周后開始出現(xiàn)咳嗽癥狀，并進行性加重，伴有間斷發(fā)熱，院外給予常規(guī)止咳、抗炎治療，癥狀緩解不明顯，再次給藥后癥狀明顯加重，首次服藥4周后的胸部CT證實雙肺間質性滲出，肺泡間隔增厚，多發(fā)斑片狀、片狀磨玻璃密度影，呈典型間質性炎癥表現(xiàn)，相關檢查排除了感染、心臟以及代謝問題，診斷考慮藥物導致的ILD。治療反應方面也符合ILD的特點，該患者糖皮質激素沖擊治療后癥狀即得到明顯好轉，激素治療2周后胸部CT可見雙肺磨玻璃樣病變基本消失。

該患者此前應用多西他賽聯(lián)合順鉑方案化療4周期，既往文獻曾有多西他賽導致ILD的相關報道。多西他賽所致ILD者多在接受多西他賽治療1周-2周內出現(xiàn)急性呼吸困難和發(fā)熱癥狀，易患人群為既往有ILD病史的患者[6]。該例患者既往接受過4個周期的多西他賽治療，未出現(xiàn)肺損傷相關不良反應，4周期后療效評價的胸部CT示腫瘤維持療效PR，雙肺野亦未見間質性滲出影。但在接受替吉奧膠囊治療2周后出現(xiàn)癥狀，3周后再次嘗試應用替吉奧膠囊，癥狀加重，提示替吉奧膠囊與ILD的關系更為密切。既往患者并無ILD相關病史，綜合考慮用藥情況及其與肺部癥狀出現(xiàn)的時序關系，推斷替吉奧膠囊為ILD的病因。

表 1 文獻報道替吉奧膠囊導致間質性肺炎病例Tab 1 Reported cases of tegafur gimeracil oteracil potassium capsule induced interstitial lung disease

替吉奧膠囊是由替加氟（Tegafur, FT）和兩類調節(jié)劑吉美嘧啶（Gimeracil, CDHP）和奧替拉西（Oteracil Potassium, OXO）構成。替加氟是5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil, 5-Fu）的前體藥物，能在活體內轉化為5-Fu。CDHP能夠抑制5-Fu的分解代謝，有助于長時間維持血中和腫瘤組織中5-Fu有效濃度。OXO能夠阻斷5-Fu的磷酸化，口服后在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-Fu在胃腸道的分布，進而降低5-Fu毒性的作用。通過上述藥物的配伍，能夠增加療效，減輕不良反應[7]。替吉奧膠囊于2004年在日本被批準用于晚期非小細胞肺癌的治療。在日本進行的2項替吉奧膠囊單藥用于晚期非小細胞肺癌的二線治療臨床研究顯示單藥客觀有效率在12.5%-14%，且無4度不良反應發(fā)生，提示單藥替吉奧膠囊在晚期非小細胞肺癌治療的有效性和安全性[8]。替吉奧膠囊的耐受性良好，劑量限制性毒性為骨髓抑制。在聯(lián)合順鉑用于晚期NSCLC一線治療時，3度-4度中性粒細胞減少發(fā)生率為18.3%，其他常見的不良反應包括惡心、嘔吐、轉氨酶升高、食欲減退、疲勞等，較多西他賽聯(lián)合順鉑組要少，多數(shù)患者治療耐受良好[9]。有關替吉奧膠囊肺毒性的發(fā)生相對較少，僅日本有少數(shù)病例報道[10-16]。Takiguchi等[17]設計了一項替吉奧膠囊用于鉑類耐藥的晚期非小細胞肺癌的臨床研究，該研究入組既往使用過單藥或雙藥含鉑方案治療失敗的晚期非小細胞肺癌患者，接受吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊方案的治療，共入組34例患者，中位化療周期為3周期，有3例患者出現(xiàn)3度間質性肺損傷，1例出現(xiàn)2度間質性肺損傷，4例患者最終均恢復。本例患者是在替吉奧膠囊序貫多西他賽治療的過程中出現(xiàn)ILD，提示替吉奧膠囊應用時特別是與吉西他濱、多西他賽等化療藥物聯(lián)合應用時應密切注意急性肺損傷的發(fā)生。

藥物可通過多種機制導致肺損傷：氧化/抗氧化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、基質修復、蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)、干擾脂質代謝和中樞神經系統(tǒng)。藥物可對肺產生直接或間接損傷作用。直接損傷可能通過毒性作用或者特殊的機制產生，間接損傷可能通過抑制中樞神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)甚至造血系統(tǒng)對肺產生影響[18]。替吉奧膠囊導致ILD的原因也不明確，而既往通過藥物淋巴細胞刺激試驗研究發(fā)現(xiàn)ILD由替加氟產生的可能性較大[12]，且既往也有5-Fu、UFT（主要成份為替加氟）導致ILD的相關病例報道，具體的致病機制還需要進一步的研究證實。

雖然目前不能明確哪些接受化療的患者是罹患ILD的高危人群，但回顧性病例研究也給了我們一些提示。繼往文獻報道和本例患者的匯總分析見表1。這8例患者中，男性多于女性，男女比例為3:1，6例患者年齡＞65歲，從服藥到出現(xiàn)癥狀的時間多數(shù)在2個月內，但也有服藥后2年出現(xiàn)ILD者，除1例患者疾病進展外，其余7例患者經過積極治療，均得到了控制。Kudoh等[19]回顧性的研究了2,551例接受化療的肺癌患者罹患ILD的情況，在12周的隨訪時間內，未調整的發(fā)病率約為1.7/1,000人-周，12周末的累積發(fā)病率為2.1%。主要的危險因素包括：高齡（＞55歲）、差的體力狀況（≥2分）、吸煙病史、新近診斷非小細胞肺癌（＜6個月）、正常肺組織減少（CT掃面顯示減少50%）、既往有慢性ILD病史、合并心臟疾病。

綜上所述，替吉奧膠囊越來越多的應用于多種腫瘤，ILD也是其可能伴隨的不良反應，特別是對于年齡較大、吸煙等高危人群，臨床需予以密切關注。