陳筱玲 方健 聶鋆 戴玲 張潔 胡維亨 韓金娣 馬向娟 田廣明 韓森 吳頔 龍皆然 王洋

肺癌是惡性腫瘤死亡的首要病因，美國《監(jiān)測、流行病學(xué)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)庫》（Surveillance Epidemiology and End Results data, SEER）的數(shù)據(jù)提示68%的患者診斷時(shí)≥65歲，36.8%的患者≥75歲[1]，小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）占全部肺癌的15%-20%。目前SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療為局限期采用放化療結(jié)合，廣泛期以化療為主的綜合治療模式。老年患者由于合并癥較多及臟器功能生理特點(diǎn)致其耐受性較差，化療所致毒性增加。目前臨床試驗(yàn)多排除老年患者，或老年患者數(shù)量極少，因此這些試驗(yàn)結(jié)果對老年人的適用性有限，至今尚無針對老年SCLC患者的最佳治療方案。本研究回顧性分析160例65歲以上老年SCLC患者的生存狀況，探討影響預(yù)后的相關(guān)因素，分析各治療方法對生存期的影響，以期對老年SCLC患者治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集1994年1月-2011年12月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)二病房我組收治的經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，確診時(shí)年齡在65歲以上老年SCLC患者臨床資料160例。該組患者至少接受1周期化療并有評效結(jié)果，排除單純手術(shù)或放療的患者。年齡65歲-84歲、中位年齡73歲，男性120例、女性40例。采用美國退伍軍人醫(yī)院制定的分期標(biāo)準(zhǔn)，局限期45例（28.1%）、廣泛期115例（71.9%）。70%以上伴有合并癥（慢性阻塞性肺病10%、冠心病15%、腦梗塞9%、高血壓33%、心律失常5%、糖尿病7.5%、消化道潰瘍2.5%），28%化療減量或延期，2.5%（4例）化療相關(guān)死亡，2.5%（4例）因不能耐受終止治療。

1.2 治療方法 局限期主要為4個(gè)-6個(gè)周期化療+放療，部分患者采用手術(shù)+4個(gè)-6個(gè)周期化療±放療，放療同時(shí)給予75%以上標(biāo)準(zhǔn)劑量化療的為同步放化療，另為序貫放療。前3周期化療同時(shí)接受放療為早期同步放化療，3周期化療后為晚期同步放化療。完成放化療后緩解的患者接受預(yù)防性全腦放療（preventive radiotherapy of whole brain, PCI）。廣泛期患者以化療為主，根據(jù)腫瘤局部退縮情況給予局部根治或姑息性放療，化放療后緩解患者接受PCI?；煼桨赴‥P或EC方案（卡鉑或順鉑+依托泊苷）126例，CAV（環(huán)磷酰胺+多柔吡星+長春新堿）8例，TAX+CBP（紫杉醇+卡鉑）4例，IP（伊立替康+順鉑）10例，Topotecan+DDP（拓?fù)涮婵?順鉑）1例，CTX+DDP+VCR（環(huán)磷酰胺+順鉑+長春新堿）1例，DDP+VDS+VM26（順鉑+長春花堿+替尼泊苷）1例，GEM+CBP（吉西他濱+卡鉑）1例，IFO+DDP（異環(huán)磷酰胺+順鉑）1例，TAX+EPI（紫杉醇+表柔比星）1例。

1.3 生存期 觀察終點(diǎn)為死亡或末次隨訪，末次隨訪日期為2012年3月20日，總生存期（overall survival, OS）指開始治療日期至死亡或末次隨訪日期，無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）指開始治療日期至腫瘤進(jìn)展或死亡日期。以月為單位。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 所有數(shù)據(jù)錄入SPSS 13.0軟件數(shù)據(jù)庫，單因素分析采用Kaplan-Meier法，生存率曲線組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)，選擇單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析（采用變量篩選，逐步回歸法）。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果 中位隨訪時(shí)間12個(gè)月（2個(gè)月-109個(gè)月），死亡135例（84.4%），失訪2例。全組1年、3年、5年生存率分別為47.1%、13.0%、9.6%，局限期分別為74.4%、25.0%、19.7%，廣泛期分別為36.8%、8.7%、5.8%。全組中位生存期（median survival time, MST）12個(gè)月，局限期24個(gè)月，廣泛期11個(gè)月。全組PFS 6個(gè)月，局限期10個(gè)月，廣泛期5個(gè)月。

2.2 預(yù)后因素分析 對患者年齡段（≥75歲與＜75歲）、性別、治療前體能狀況（performance status, PS）、治療后PS變化、分期、轉(zhuǎn)移部位、化療方案（EP或EC vs 非EP或EC）、胸部放療（局限期中同步放化療與序貫放療，早期同步放化療與晚期同步放化療）、PCI進(jìn)行單因素分析。對單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)意義的變量行多因素分析。

2.2.1 全組 單因素分析提示療前PS 0級(jí)-1級(jí)、療后PS改善和穩(wěn)定、局限期、無肝、肺、腦、腹腔、骨轉(zhuǎn)移、胸部放療患者生存期長（P＜0.05），而性別、年齡段、化療方案不影響預(yù)后（表1，圖1）。多因素分析顯示療前PS評分、療后PS改變、分期、有無肝轉(zhuǎn)移、胸部放療是獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.05）（表2）。

2.2.2 局限期 單因素分析提示療前PS 0級(jí)，胸部放療患者生存期長（P＜0.05）。同步放化療與序貫放療比較MST（27個(gè)月 vs 24個(gè)月，P=0.813）、早期同步放化療與晚期同步放化療比較MST（27個(gè)月 vs 26個(gè)月，P=0.270），治療緩解患者接受PCI與未行PCI比較MST（29個(gè)月 vs 23個(gè)月，P=0.288），均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表3，圖2）。多因素分析示療前PS評分和胸部放療是局限期患者獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.05）（表2）。

表 1 單因素分析影響老年SCLC患者生存期的相關(guān)因素Tab 1 Single analysis for survival of the total SCLC in the elderly

表 2 老年小細(xì)胞肺癌Cox回歸多因素分析Tab 2 Cox regression of variables in the equation of SCLC in the elderly

表 3 單因素分析影響老年局限期SCLC患者生存期的相關(guān)因素Tab 3 Single analysis for survival of the LD-SCLC in the elderly

圖 1 局限期和廣泛期SCLC患者生存曲線（Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.001）Fig 1 Survival curves of SCLC patients with limited-stage (LD) and extensive-stage (ED) (Log-rank test, P＜0.001). OS: overall survival.

圖 2 局限期SCLC患者生存曲線（Log-rank檢驗(yàn)）。A：療前PS（ECOG）0、1、2（P=0.045）；B：胸部放療（Yes）與未放療（No）（P=0.026)；C：胸部同步放化療（Concurrent）與序貫放療（Sequential）（P=0.813)；D：早期同步放化療（Early）與晚期同步放化療（Late）(P=0.270)；E：PCI（Yes）與未行PCI（No）(P=0.288)。Fig 2 Survival curves of SCLC patients in LD (Log-rank test). A: PS before treatment (ECOG) 0, 1, 2 (P=0.045); B: Thoracic radiotherapy (Yes)and no radiotherapy (No)(P =0.026); C: Thoracic concurrent chemoradiation and sequential chemoradiation (P=0.813); D: Early concurrent chemoradiation and late concurrent chemoradiation (P=0.270); E: PCI (Yes) and no PCI (No) (P=0.288).

2.2.3 廣泛期 單因素分析提示女性、治療后PS改善及穩(wěn)定、EP或EC方案化療、無肝轉(zhuǎn)移者生存期長（P＜0.05），胸部放療者M(jìn)ST優(yōu)于未放療患者（14個(gè)月 vs 10個(gè)月，P＜0.001），主要針對＜2個(gè)臟器轉(zhuǎn)移患者（P＜0.001）。治療緩解后行PCI可延長MST（23個(gè)月 vs 12個(gè)月，P=0.01）（表4，圖3）。多因素分析示性別、治療后PS變化、化療方案、有無肝轉(zhuǎn)移、胸部放療、PCI是廣泛期患者獨(dú)立預(yù)后因素（表2）。

3 討論

隨著期望壽命的延長及老年人腫瘤發(fā)病率的升高，腫瘤已漸成為老年人中越加普遍的疾病。肺癌是目前惡性腫瘤死亡的首要病因，2/3的患者診斷時(shí)年齡超過65歲，SCLC約占15%-20%，并且是其中惡性程度最高的一種。荷蘭一項(xiàng)對43,111例癌癥患者的研究[2]發(fā)現(xiàn)，65歲以上癌癥患者診斷時(shí)伴有一項(xiàng)嚴(yán)重合并癥的為64歲以下的1.4倍，最常見的合并癥為心血管疾病。由于老年人合并癥多，器官功能、藥物代謝和整體功能狀態(tài)上也出現(xiàn)生理學(xué)上的變化，使治療面臨更多的挑戰(zhàn)，年齡是否為影響老年SCLC治療及生存的獨(dú)立因素呢？本組研究中70%以上患者伴有合并癥，其中嚴(yán)重合并癥（慢性阻塞性肺病10%、冠心病15%、腦梗塞9%），28%減量或延期化療，2.5%（4例）化療相關(guān)死亡，2.5%（4例）不能耐受而停止治療。本組研究結(jié)果示全組MST 12個(gè)月，局限期24個(gè)月，廣泛期11個(gè)月，與文獻(xiàn)報(bào)道的局限期MST 15個(gè)月-20個(gè)月，廣泛期MST 8個(gè)月-13個(gè)月相似且局限期略優(yōu)[3]。65歲-75歲與75歲以上年齡段比較，全組及各期均未提示年齡是其預(yù)后因素。這說明年齡是老年SCLC治療中需要關(guān)注的問題，但不是預(yù)后指標(biāo)，在臨床治療中更應(yīng)關(guān)注其“功能年齡”，而非“計(jì)時(shí)年齡”。

圖 3 廣泛期SCLC患者生存曲線（Log-rank檢驗(yàn)）。A：男性和女性（P=0.02）；B：療后PS改善、穩(wěn)定、惡化（P＜0.001）；C：EP或EC方案和非EP或EC方案（P=0.007）；D：肝轉(zhuǎn)移（Yes）和無肝轉(zhuǎn)移（No）（P=0.001）；E：胸部放療（Yes）與未放療（No）（P＜0.001）；F：PCI（Yes）與未行PCI（No）（P=0.01）。Fig 3 Survival curves of SCLC patients in ED (Log-rank test). A: Male and female (P=0.02); B: PS after treat improve, stable, worsen (P＜0.001); C: EP or EC chemotherapy scheme and not EC or EC chemotherapy scheme (P=0.007); D: Liver metastases (Yes) and not liver metastases (No) (P=0.001); E:Thoracic radiotherapy (Yes) and no radiotherapy (No) of primary site (P＜0.001); F: PCI (Yes) and no PCI (No) (P=0.01).

與文獻(xiàn)[4]報(bào)道相似，分期、PS評分是SCLC重要的預(yù)后因素（P值分別為0.007和0.024）。局限期患者生存優(yōu)于廣泛期，因此早期發(fā)現(xiàn)對延長老年SCLC患者生存至關(guān)重要。療前PS評分是影響SCLC患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素，主要針對老年局限期患者（P=0.009），治療前PS（ECOG） 0級(jí)生存期長，本組局限期患者中未見ECOG 3級(jí)的患者，說明PS評分提示老年人的全身狀態(tài)及治療的耐受性，側(cè)面反映了疾病的狀態(tài)。療后的PS變化是另一重要獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.001），主要針對廣泛期患者（P=0.001），PS改善或穩(wěn)定患者預(yù)后明顯好于惡化者，本組廣泛期老年患者經(jīng)治療PS改善、穩(wěn)定、惡化分別占48.7%、35.7%、15.6%，對于老年患者積極治療有助于患者一般狀態(tài)改善，延長生存期。

廣泛期患者中性別、化療方案、肝轉(zhuǎn)移亦是獨(dú)立預(yù)后因素，而腦、骨、腹腔及肺轉(zhuǎn)移不影響預(yù)后。有文獻(xiàn)[5]報(bào)道女性較男性預(yù)后好，本研究在廣泛期中體現(xiàn)了這種差別（MST 16個(gè)月 vs 9個(gè)月，RR=0.56，P=0.017），亦有報(bào)道[6]女性患者治療中經(jīng)歷更多化療相關(guān)毒性但生存期較男性患者長， 不同體質(zhì)及生理因素可能是其生存差異的原因，具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。目前EP或EC為公認(rèn)的一線化療方案，本組中EP或EC方案優(yōu)于其他方案（MST 11個(gè)月 vs 8個(gè)月，RR=1.68，P=0.049），因此對于老年廣泛期SCLC患者該方案亦是理想的化療方案。既往文獻(xiàn)[4,7]報(bào)道肝臟、腦或骨轉(zhuǎn)移影響患者預(yù)后，本組研究顯示肝臟是預(yù)后最差的轉(zhuǎn)移部位（MST 12個(gè)月 vs 7個(gè)月，RR=2.040，P=0.003），原因可能與肝臟本身雙重血供的解剖特征相關(guān)，而腦和骨轉(zhuǎn)移不影響預(yù)后，可能與本組多數(shù)腦轉(zhuǎn)移患者（67%）接受全腦放療，而承重骨轉(zhuǎn)移均接受姑息放療相關(guān)。局限期中性別，化療方案對預(yù)后的影響未見明顯差異，可能與本組老年局限期患者經(jīng)綜合治療生存期長，樣本量較少相關(guān)。

SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療為局限期采用放化療結(jié)合，廣泛期采用化療為主的綜合治療模式。局限期SCLC治療中放療是不可缺少的，本研究也顯示放療是局限期SCLC獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.013）。歷年“NCCN指南”中局限期均推薦同步放化療，而關(guān)于放療方式（同步 vs 序貫，早同步 vs 晚同步）結(jié)論尚不一致，部分文獻(xiàn)[8]報(bào)道早期同步放化療是理想方案，而老年人未見相關(guān)報(bào)道。本組中同步放療與序貫放療相比，MST（27個(gè)月 vs 24個(gè)月）（P=0.813）有延長生存趨勢但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其可能原因是：①同步放化療較序貫放化療毒副反應(yīng)重，老年人耐受性差，影響后續(xù)治療；②部分患者療程中斷，或化療劑量調(diào)整，療效降低。近期報(bào)道的III期臨床研究[9]，對EP方案聯(lián)合同步放療治療局限期SCLC放療開始時(shí)間的比較，結(jié)果顯示起始放療組和延遲放療組的MST分別為24.1個(gè)月和26.8個(gè)月（P=0.69），提示晚期同步放化療也是合適的選擇，特別是對照射野較廣的患者。本組患者早期同步放化療與晚期同步放化療比較亦未體現(xiàn)差異（MST 27個(gè)月 vs 26個(gè)月）（P=0.270）。胸部放療在廣泛期治療中作用尚不明確。2012 ASCO報(bào)道了Wilson等[10]對胸部放療在廣泛期SCLC中的作用進(jìn)行的回顧性分析，87例接受過化療的患者中，43例接受了胸部放療，44例患者未接受胸部放療，MST分別為8.9個(gè)月和5.9個(gè)月（P=0.002）；在接受了4個(gè)-6個(gè)周期化療的56例患者中，接受胸部放療與未放療患者M(jìn)ST分別為10.2個(gè)月和7.7個(gè)月（P=0.02）。本研究結(jié)果顯示廣泛期中胸部放療是獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.003），接受胸部放療患者預(yù)后好，MST（16個(gè)月 vs 10個(gè)月，HR=0.445），在＜2個(gè)臟器轉(zhuǎn)移患者中體現(xiàn)了生存差異（P＜0.001），2個(gè)及以上臟器轉(zhuǎn)移患者中則未見差異（P=0.891），提示老年廣泛期患者胸部放療可能獲益，受益群體主要針對轉(zhuǎn)移部位少的患者。

目前認(rèn)為對局限期治療完全緩解[11]和廣泛期誘導(dǎo)化療有效患者[12]進(jìn)行PCI可以提高生存。本組局限期中完全及大部分緩解的患者接受PCI與未接受PCI相比（MST：29個(gè)月 vs 23個(gè)月，P=0.288），有延長生存趨勢但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮可能與這部分患者生存期長，例數(shù)較少相關(guān)，有待進(jìn)一步研究明確。Slotman等[12]報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，經(jīng)4個(gè)-6個(gè)周期化療有效的廣泛期患者接受PCI可提高M(jìn)ST（5.4個(gè)月 vs 6.7個(gè)月）及1年生存率（27.1% vs 13.3%, P=0.003）。本組廣泛期老年SCLC治療緩解患者接受PCI生存期延長（MST：23個(gè)月 vs 12個(gè)月，HR=0.256，P=0.015），提示對廣泛期治療緩解的老年患者，PCI可能延長生存，但其對老年人神經(jīng)功能損傷有待進(jìn)一步評價(jià)。

綜上，雖然老年患者存在較多合并癥及化療減量和延期，但并未體現(xiàn)年齡對生存的影響。老年SCLC局限期患者預(yù)后好，療前一般情況好的患者生存期長，胸部放療可延長生存；廣泛期中女性、治療后一般狀態(tài)改善或穩(wěn)定、無肝轉(zhuǎn)移患者生存期長，EP或EC方案優(yōu)于其他化療方案，胸部放療及對治療緩解患者行PCI可延長生存，并且轉(zhuǎn)移部位少的患者接受胸部放療受益。胸部放療在廣泛期SCLC患者中的作用尚需前瞻性III期隨機(jī)對照研究來證實(shí)。