陳昶洲 李 莉 顧志堅(jiān) 張正利 林 江

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院消化科(200021)

幽門螺桿菌(Hp)感染是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌以及胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤的致病因素。1994年被世界衛(wèi)生組織正式列為Ⅰ類致癌因子，并明確為胃癌的危險(xiǎn)因素。根除Hp是治療多種胃病的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。近年來，隨著Hp耐藥性不斷增強(qiáng)，傳統(tǒng)三聯(lián)、四聯(lián)療法的有效率呈下降趨勢(shì)。探索新的Hp根除方法已成為亟待解決的問題。黃芪是一種補(bǔ)氣扶正、托腐生肌的常用中草藥，具有抗菌、提高免疫功能等作用。本研究通過探討四聯(lián)療法聯(lián)合黃芪顆粒根除Hp的療效，旨在為Hp根除治療提供新途徑。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

納入2012年5月-2013年6月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院消化科門診經(jīng)胃鏡診斷為慢性胃炎伴消化不良、消化性潰瘍，并經(jīng)快速尿素酶試驗(yàn)證實(shí)Hp感染的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①過去一個(gè)月內(nèi)服用過質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、H2受體拮抗劑、抗菌藥物、鉍劑；②過去三個(gè)月內(nèi)接受過Hp根除治療；③有上消化道手術(shù)史；④疑似惡性潰瘍、穿孔性潰瘍、幽門管潰瘍、十二指腸球后潰瘍以及巨大潰瘍(直徑>2 cm)、上消化道活動(dòng)性出血；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥有嚴(yán)重心、肝、腎疾病。本研究方案經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：因各種原因不能完成治療方案者，出現(xiàn)不良反應(yīng)終止治療者，不能完成所需檢查影響療效評(píng)判者。

二、方法

1. 分組：將慢性胃炎伴消化不良和消化性潰瘍患者分別按照就診順序分入相應(yīng)的試驗(yàn)組和對(duì)照組。

2. 治療方案：試驗(yàn)組給予四聯(lián)療法+黃芪顆粒：奧美拉唑(常州四藥制藥有限公司)20 mg bid+阿莫西林(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司)1 000 mg bid+克拉霉素(長(zhǎng)澳醫(yī)藥科技有限公司)500 mg bid+枸櫞酸鉍鉀(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠)220 mg bid+黃芪顆粒(華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司)1 000 mg bid，療程14 d；對(duì)照組給予四聯(lián)療法，用法和療程同前。

三、療效評(píng)價(jià)

治療期間對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療結(jié)束后4周復(fù)查13C-尿素呼氣試驗(yàn)，結(jié)果陰性者判斷為根除成功，陽性者判斷為根除失敗。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

共395例患者納入研究。慢性胃炎伴消化不良患者185例，其中試驗(yàn)組90例、對(duì)照組95例，試驗(yàn)組中男42例，女48例，年齡24～65歲，平均(43.26±13.45)歲；對(duì)照組中男48例，女47例，年齡22～63歲，平均(41.89±13.12)歲。消化性潰瘍患者210例，其中試驗(yàn)組105例、對(duì)照組105例，試驗(yàn)組中男54例，女51例，年齡16～64歲，平均(41.21±11.56)歲；對(duì)照組中男53例，女52例，年齡20～63歲，平均(42.02±12.31)歲。四組患者性別、年齡構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、治療情況

395例患者中，因依從性差未按規(guī)定服藥者11例，其中慢性胃炎伴消化不良6例、消化性潰瘍5例；因服藥過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)終止治療者17例，其中慢性胃炎伴消化不良8例、消化性潰瘍9例；治療后失訪未能完成療效評(píng)估者9例，其中慢性胃炎伴消化不良5例、消化性潰瘍4例。實(shí)際完成方案者358例(90.6%)。

三、療效評(píng)價(jià)

1. 試驗(yàn)組與對(duì)照組Hp根除率比較：全體受試者中，對(duì)照組與試驗(yàn)組的PP和ITT根除率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。慢性胃炎伴消化不良組中，試驗(yàn)組PP根除率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，ITT根除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。消化性潰瘍組中，試驗(yàn)組PP和ITT根除率與對(duì)照組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

2. 慢性胃炎伴消化不良組與消化性潰瘍組Hp根除率比較：對(duì)照組中，消化性潰瘍組的PP和ITT根除率顯著高于慢性胃炎伴消化不良組(P<0.01)。試驗(yàn)組中，慢性胃炎伴消化不良組與消化性潰瘍組的PP和ITT根除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 各組Hp根除率比較

四、安全性評(píng)價(jià)

慢性胃炎伴消化不良組、消化性潰瘍組中分別有13、16例患者發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為7.0%(13/185)、7.6%(16/210)，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。全體受試組中，對(duì)照組、試驗(yàn)組分別有14、15例患者發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為7.0%(14/200)、7.7%(15/195)，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、便秘、腹瀉等，均在服藥期間或療程結(jié)束停藥后消失，無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。

討 論

隨著Hp耐藥率上升，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除率不斷下降，包括我國在內(nèi)許多國家和地區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率僅為55%～78%[1]。Maastricht-Ⅳ共識(shí)推薦鉍劑四聯(lián)療法作為克拉霉素高耐藥地區(qū)的一線方案[2]。我國克拉霉素耐藥率達(dá)20%～38%[3-4]。第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[5]推薦鉍劑+PPI+兩種抗菌藥物組成的四聯(lián)療法為根除Hp的首選方案。四聯(lián)療法的有效率在不同胃部疾病中存在顯著差異。上世紀(jì)90年代，學(xué)者們[6]發(fā)現(xiàn)Hp感染者中非潰瘍性消化不良患者的Hp根除率較低。進(jìn)入20世紀(jì)，諸多研究[7-8]證實(shí)Hp感染者中非潰瘍性消化不良患者的根除率低于消化性潰瘍患者，兩者差異為5%～15%。目前認(rèn)為，CagA陽性菌較CagA陰性菌對(duì)抗菌藥物更敏感，而消化性潰瘍患者多為CagA陽性菌感染[9-10]，推測(cè)此可能為消化性潰瘍患者Hp根除率較高的原因。

胃癌是全球范圍內(nèi)的一個(gè)嚴(yán)重健康問題，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)的10%[11]。目前已證實(shí)胃癌與Hp感染有明確關(guān)系，且無論腸型或彌漫型胃癌均與Hp感染密切相關(guān)[12-13]。因此，根除Hp對(duì)胃癌的防治具有重要意義。研究[14-15]顯示，根除Hp可緩解或至少在一定程度上減輕胃黏膜萎縮、腸化生等癌前病變。而何時(shí)根除Hp能有效預(yù)防胃癌亦值得探究。一項(xiàng)對(duì)福建胃癌高發(fā)地區(qū)的研究[16]表明，只有對(duì)未發(fā)生癌前病變的Hp感染的年輕群體給予Hp根除治療，才能減少胃癌的發(fā)生。Maastricht-Ⅲ共識(shí)[13]亦指出，根除Hp的最佳時(shí)機(jī)是在出現(xiàn)癌前病變前。因此對(duì)于慢性萎縮性或非萎縮性胃炎患者，根除Hp顯得尤為重要。

本研究結(jié)果顯示，接受四聯(lián)療法的患者中，消化性潰瘍組的PP和ITT根除率均顯著高于慢性胃炎伴消化不良組，證實(shí)消化性潰瘍患者的Hp根除率高于非潰瘍患者，提示提高Hp根除率的關(guān)鍵在于有效提高非潰瘍患者的根除率。此外，在消化性潰瘍組中，應(yīng)用四聯(lián)療法聯(lián)合黃芪顆粒的試驗(yàn)組與僅用四聯(lián)療法的對(duì)照組的PP和ITT根除率無明顯差異，而在慢性胃炎伴消化不良組中，試驗(yàn)組的PP根除率顯著高于對(duì)照組。由此可見，四聯(lián)療法聯(lián)合黃芪顆粒可有效提高慢性胃炎伴消化不良患者的Hp根除率，進(jìn)而在胃癌的預(yù)防中起一定作用。

黃芪是豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，是一種常用的中草藥，其味甘，性微溫，具有補(bǔ)氣扶正、托腐生肌的作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪具有抗菌、殺滅Hp、提高免疫功能、抗?jié)?、抑制胃酸分泌等作用[17]。石雪迎等[18]通過流式細(xì)胞儀檢測(cè)黃芪皂甙對(duì)經(jīng)Hp培養(yǎng)上清液處理的GES-1細(xì)胞(Hp細(xì)胞)的影響，發(fā)現(xiàn)黃芪皂甙對(duì)Hp細(xì)胞有明顯的毒性，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖。此外多項(xiàng)研究[19-20]發(fā)現(xiàn)黃芪建中湯對(duì)根除Hp有一定輔助作用。本研究觀察單味黃芪在根除Hp中的作用，發(fā)現(xiàn)其與四聯(lián)療法聯(lián)合應(yīng)用可提高慢性胃炎伴消化不良的Hp根除率。單味中藥顆粒制劑相對(duì)中藥湯劑而言，有較高的依從性和較少的不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用中是一種較為方便的選擇。

至于黃芪對(duì)消化性潰瘍和慢性胃炎伴消化不良根除Hp的差異，有以下推測(cè)：由于消化性潰瘍患者感染的Hp對(duì)抗菌藥物耐藥較少，根除率保持在90%以上的較高水平，因此進(jìn)一步提高根除率的空間很小。而慢性胃炎伴消化不良患者感染的Hp對(duì)抗菌藥物耐藥較多，因此引入除抗菌藥物外的其他機(jī)制參與殺菌，則能在一定程度上提高根除率。然而，黃芪具體通過何種機(jī)制參與根除Hp，尚有待進(jìn)一步研究。

總之，在Hp對(duì)抗菌藥物耐藥率不斷上升的背景下，探索新的殺菌方法已成為一項(xiàng)亟待解決的問題。本研究采用中藥參與Hp根除治療，觀察到四聯(lián)療法聯(lián)合黃芪可有效提高慢性胃炎伴消化不良患者的Hp根除率，為Hp根除治療提供了新思路。目前已有較多針對(duì)中藥在消化系統(tǒng)疾病中的研究，而中藥作為我國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)瑰寶，其在根除Hp領(lǐng)域中的應(yīng)用仍有待深入探索。

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