年媛媛 張 軍

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(710003)

Barrett食管(BE)是長(zhǎng)期胃食管反流引起的一種適應(yīng)性改變，與食管腺癌和賁門癌的發(fā)生直接相關(guān)。早期的研究可能對(duì)BE的癌變率估計(jì)過高，近期兩項(xiàng)大規(guī)模研究[1-2]顯示，BE患者高度異型增生/癌變的總發(fā)生率分別是每年0.22%和0.26%。盡管BE對(duì)個(gè)體期望壽命值無明顯影響，癌變率相對(duì)較低，但卻給患者的心理和經(jīng)濟(jì)造成很大負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

從首次報(bào)道BE至今已有60余年，但關(guān)于BE的診斷和治療方面仍存在諸多爭(zhēng)議，如BE的定義、診斷BE是否必須有腸化生(IM)、單純柱狀上皮化生是否具有癌變危險(xiǎn)、BE內(nèi)鏡治療方案和隨訪方案的選擇等。圍繞這些爭(zhēng)議，美國、英國胃腸病學(xué)分會(huì)和我國中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)分別于2011年、2013年、2011年更新了BE診治共識(shí)[3-5]?，F(xiàn)根據(jù)美國、英國和我國的BE最新指南，介紹BE診斷和治療方面的最新進(jìn)展，比較各指南BE診治的異同點(diǎn)。

一、定義

BE是指食管下段復(fù)層鱗狀上皮被化生的單層柱狀上皮所替代的一種病理現(xiàn)象，爭(zhēng)議焦點(diǎn)在于IM是否是必需的(表1)。

表1 美國、英國和中國指南對(duì)BE的定義

美國指南強(qiáng)調(diào)由于目前研究表明只有IM才具有癌變性，因此必須有IM才能診斷BE。但有研究[6-8]顯示，單純柱狀化生上皮經(jīng)5年隨訪后有54.8%的患者經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)出現(xiàn)IM，經(jīng)10年隨訪后則有90.8%的患者出現(xiàn)IM，BE的IM發(fā)生率與柱狀化生上皮長(zhǎng)度呈正相關(guān)，無IM的BE與BE伴IM的異型增生、癌變發(fā)生率相當(dāng)。但另一項(xiàng)研究[1]顯示BE伴IM的高度異型增生、癌變率明顯高于無IM的BE。此外，內(nèi)鏡診斷≥1 cm的BE的可靠系數(shù)為0.72，而<1 cm的BE其系數(shù)僅為0.22[9]。因此英國指南修訂了BE定義：食管下段柱狀上皮化生，長(zhǎng)度≥1 cm，內(nèi)鏡下清楚可見，食管黏膜活檢提示是柱狀上皮。該指南強(qiáng)調(diào)IM不是診斷BE的必需條件，但在制定診治和隨訪方案時(shí)需考慮是否存在IM。

二、臨床表現(xiàn)

BE主要表現(xiàn)為胃食管反流病(GERD)的癥狀，但流行病學(xué)資料顯示，近40%的患者并無GERD癥狀[5]。

三、診斷

BE診斷主要根據(jù)內(nèi)鏡檢查和病理檢查。由于各國對(duì)BE的定義不同，其診斷標(biāo)準(zhǔn)也不同，主要區(qū)別點(diǎn)在于診斷BE是否需病理確認(rèn)存在IM。美國和英國指南關(guān)于BE診斷標(biāo)準(zhǔn)參見BE定義所述。我國BE診治共識(shí)中推薦將內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管下段有柱狀上皮時(shí)稱為“內(nèi)鏡下可疑BE”，經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)有柱狀細(xì)胞存在時(shí)即可診斷為BE，發(fā)現(xiàn)IM更支持BE的診斷。各指南分別從以下幾個(gè)方面闡述診斷時(shí)的注意事項(xiàng)：

1. 內(nèi)鏡診斷方面：①胃食管連接處(GEJ)的定位：GEJ是管狀食管與囊狀胃的交界，其內(nèi)鏡下定位的標(biāo)志為食管下端縱行柵欄樣血管末梢或最小充氣狀態(tài)下胃黏膜皺襞的近側(cè)緣。美國和英國指南均推薦胃皺襞近端作為GEJ的標(biāo)志點(diǎn)。食管下端柵欄樣血管由于易受局部炎癥、血管變異、呼吸和食管蠕動(dòng)等因素的影響，診斷準(zhǔn)確性較差；②內(nèi)鏡下分型：按IM的柱狀上皮長(zhǎng)度分類，長(zhǎng)節(jié)段BE指IM的柱狀上皮累及食管全周且長(zhǎng)度≥3 cm，短節(jié)段BE指IM的柱狀上皮未累及食管全周或雖累及全周但長(zhǎng)度<3 cm； 按內(nèi)鏡下形態(tài)可分為全周型、舌型和島型；③為便于精確診斷，推薦采用布拉格C&M分類法，C代表全周型IM黏膜的長(zhǎng)度，M代表IM黏膜的最大長(zhǎng)度。

2. 活檢方法：①推薦使用普通白光內(nèi)鏡，采取Seattle四象限活檢法，即常規(guī)從GEJ開始向上每間隔2 cm分別在四個(gè)象限取活檢，每個(gè)間隔取8塊以上的黏膜組織能有效提高IM的檢出率[8]。雖然這種活檢方法操作費(fèi)時(shí)、費(fèi)用高，但卻是目前惟一有效的方法。統(tǒng)計(jì)研究[10-12]顯示，僅10%～79%的醫(yī)師按照此方案活檢，BE長(zhǎng)度越長(zhǎng)，四象限活檢法應(yīng)用率越低，不規(guī)范活檢將導(dǎo)致異型增生的檢出率明顯降低。如患者第一次檢查時(shí)無法耐受活檢，建議盡早隨訪并行規(guī)范活檢；②美國指南強(qiáng)調(diào)，任何不規(guī)則處取的活檢標(biāo)本需單獨(dú)標(biāo)注、送檢；對(duì)可疑異型增生、已有異型增生或可疑癌變者推薦每間隔1 cm進(jìn)行四個(gè)象限活檢；③使用色素內(nèi)鏡或更先進(jìn)的內(nèi)鏡技術(shù)可能有助于指導(dǎo)異型增生和黏膜不規(guī)則處的活檢，但不推薦作為BE常規(guī)隨訪手段。

3. 異型增生的病理診斷：由于對(duì)異型增生的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，文獻(xiàn)資料中輕度異型增生發(fā)展為重度異型增生或食管腺癌的概率波動(dòng)很大，為0.5%～13.4%；文獻(xiàn)顯示，重度異型增生者發(fā)展為食管腺癌的概率是每年6%[3]。對(duì)異型增生的診斷、分級(jí)直接影響治療和隨訪的決策。目前BE異型增生主要依靠組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)的異型性，診斷的主觀性很強(qiáng)、重復(fù)性差，缺乏客觀的判斷標(biāo)準(zhǔn)或分子標(biāo)記物。美國和英國指南均推薦異型增生需至少兩位病理醫(yī)師確認(rèn)，其中一名最好是食管病理方面的專家。目前病理診斷中存在的問題：對(duì)輕度異型增生過度診斷，難以準(zhǔn)確鑒別輕度異型增生(尤其是輕度異型增生伴炎癥存在)和重度異型增生。

4. 免疫組化檢查：研究發(fā)現(xiàn)一些分子標(biāo)記物在BE、BE異型增生和BE癌變組織中表達(dá)有差異性，但目前仍處于實(shí)驗(yàn)階段。美國指南中不推薦使用分子標(biāo)記物確認(rèn)異型增生的診斷或作為衡量BE癌變危險(xiǎn)程度的標(biāo)記物。但英國指南表明對(duì)伴異型增生的BE患者行病理診斷時(shí)，聯(lián)合行p53免疫組化檢查可提高診斷的正確性，p53免疫組化檢查應(yīng)作為臨床診斷的常規(guī)項(xiàng)目。其他異同點(diǎn)見表2。

四、治療

原則是控制胃食管反流，消除癥狀，防治并發(fā)癥。主要方法有生活干預(yù)、藥物、內(nèi)鏡和手術(shù)治療。

1. 生活干預(yù)和藥物治療：主要是控制胃食管反流的不適癥狀，具體方法與無BE的GERD患者相同。推薦使用質(zhì)子泵抑制劑 (PPI)控制胃食管反流癥狀。由于目前尚無證據(jù)表明PPI能預(yù)防BE或腺癌的發(fā)生，也無證據(jù)表明其可逆轉(zhuǎn)柱狀上皮，因此不推薦預(yù)防性使用PPI。美國指南不推薦嘗試消除食管酸暴露(PPI劑量>1次/d、食管pH監(jiān)測(cè)來定量PPI劑量或抗反流手術(shù))來預(yù)防異型增生和食管腺癌。

表2 診斷BE時(shí)英國和美國共識(shí)的異同點(diǎn)

#表示未作說明

由于BE患者的心血管疾病發(fā)病率高，推薦監(jiān)測(cè)心血管疾病的危險(xiǎn)因素，當(dāng)有危險(xiǎn)因素時(shí)可用阿司匹林預(yù)防。盡管目前證據(jù)顯示非甾體消炎藥(NSAIDs)可降低食管癌的發(fā)病率，但尚不明確這種潛在的益處是否大于藥物的不良反應(yīng)，因此當(dāng)無其他指征時(shí)不推薦單獨(dú)使用阿司匹林預(yù)防食管腺癌。

2. 內(nèi)鏡治療：目的是消除所有BE上皮、阻止瘤變、逆轉(zhuǎn)為正常鱗狀上皮。對(duì)于BE和BE伴異型增生或早期癌的內(nèi)鏡治療技術(shù)進(jìn)展很快，我國指南中這部分內(nèi)容比較簡(jiǎn)單，而美國和英國指南對(duì)此進(jìn)行了詳細(xì)的介紹。目前可用于根除BE的內(nèi)鏡技術(shù)有射頻消融(RFA)、光動(dòng)力療法(PDT)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)、冷凍療法和熱能療法，最常用的是RFA、EMR或兩者聯(lián)用。

①單純BE：對(duì)無異型增生者，內(nèi)鏡治療在降低癌變率方面是否較長(zhǎng)期內(nèi)鏡隨訪更具有成本-效益比，目前尚無對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)。因此美國指南對(duì)無異型增生者不推薦內(nèi)鏡治療，而對(duì)無異型增生但有進(jìn)展為重度異型增生或癌變危險(xiǎn)因素的患者，推薦RFA單獨(dú)或聯(lián)合EMR治療。英國指南介紹如患者首次病理檢查不能明確排除伴異型增生，建議抗反流治療6個(gè)月后復(fù)查內(nèi)鏡，若病理仍無明確異型增生，則按照無異型增生的BE進(jìn)行隨訪。

②BE伴輕度異型增生：美國指南中經(jīng)兩位病理醫(yī)師證實(shí)的BE伴輕度異型增生推薦應(yīng)用RFA，RFA可使90%的輕度異型增生獲得鱗狀上皮逆轉(zhuǎn)。但在英國指南中強(qiáng)調(diào)由于隨機(jī)對(duì)照的文獻(xiàn)資料有限、輕度異型增生自然病程不明確、病理診斷的準(zhǔn)確性較差、不能明確內(nèi)鏡治療是否優(yōu)于單純內(nèi)鏡隨訪，建議患者每隔6個(gè)月復(fù)查內(nèi)鏡，RFA不作為常規(guī)治療項(xiàng)目。

因此BE伴輕度異型增生是否治療以及如何選擇治療方案尚需結(jié)合患者意愿和醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)來決定。

③BE伴重度異型增生或早癌：美國和英國指南均推薦行內(nèi)鏡根除治療優(yōu)于隨訪。推薦的內(nèi)鏡根除方法有RFA、PDT、EMR，70%～80%的高度異型增生可在內(nèi)鏡下成功治療。英國指南對(duì)BE伴重度異型增生或早癌治療的流程以及內(nèi)鏡治療方法的選擇作了詳細(xì)的說明，精簡(jiǎn)如下(圖1)。

注：食管癌TNM分期，T1b：腫瘤侵及黏膜下層；SM1：腫瘤侵及黏膜下層上1/3

如流程圖所示，扁平型重度異型增生/黏膜內(nèi)癌，若無肉眼可見病灶，推薦RFA治療，對(duì)治療后殘余BE黏膜行內(nèi)鏡治療可降低其瘤變率。EMR可實(shí)現(xiàn)分期診斷和治療的目的，可作為肉眼可見的異型增生和腫瘤侵及黏膜固有層(T1a)腺癌的首選治療方式。對(duì)于手術(shù)有巨大風(fēng)險(xiǎn)且預(yù)后良好的T1b腺癌患者(T1b SM1、分化良好、不伴淋巴管浸潤(rùn))，內(nèi)鏡治療可替代外科治療，而T1b腺癌伴黏膜和黏膜下浸潤(rùn)者(T1b SM2-SM3)，不應(yīng)考慮內(nèi)鏡治療。

目前RFA和PDT并無嚴(yán)格的對(duì)照研究，但似乎RFA較PDT更有效且嚴(yán)重不良反應(yīng)少。目前的文獻(xiàn)資料尚不足以評(píng)估冷凍治療的價(jià)值，因此異型增生或具有發(fā)展為高度異型增生和癌變危險(xiǎn)因素的 BE患者不推薦使用冷凍療法。

BE伴高度異型增生或T1期腫瘤患者在EMR治療前，不建議行CT或PET-CT評(píng)估病情，因其準(zhǔn)確性不如超聲內(nèi)鏡。超聲內(nèi)鏡對(duì)T1期病變的診斷準(zhǔn)確性也不理想，不推薦作為常規(guī)檢查，但當(dāng)內(nèi)鏡醫(yī)師不能排除浸潤(rùn)性腫瘤時(shí)建議行超聲內(nèi)鏡檢查以指導(dǎo)治療方案的選擇。對(duì)于T1b SM1病變有可見淋巴結(jié)時(shí)，在安排內(nèi)鏡切除前建議超聲內(nèi)鏡明確是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

BE伴異型增生經(jīng)內(nèi)鏡治療后再生的鱗狀上皮細(xì)胞無分子生物學(xué)異常，可保持?jǐn)?shù)年。PDT治療后殘留IM的發(fā)生率高于RFA，殘留的IM可能會(huì)發(fā)生癌變[16-17]。此外，BE內(nèi)鏡治療后在GEJ處可能會(huì)再復(fù)發(fā)。因此BE內(nèi)鏡治療后的隨訪是必要的，推薦重度異型增生治療后的第一年每3個(gè)月復(fù)查一次內(nèi)鏡加活檢，之后每年1次。

3.手術(shù)治療：分為兩方面，抗反流術(shù)和食管腺癌的手術(shù)治療。

抗反流術(shù)包括內(nèi)鏡下抗反流術(shù)和外科手術(shù)，雖然能在一定程度上改善反流癥狀，但不影響其自然病程，抗反流術(shù)并不比GERD藥物治療對(duì)于預(yù)防BE癌變更有效，因此僅對(duì)PPI沒有療效或療效很小的患者才建議其考慮行抗反流術(shù)。

對(duì)伴有重度異型增生的BE和局限于黏膜層的早期癌患者，內(nèi)鏡治療和手術(shù)治療能達(dá)到同樣的效果，且成本-效益比較高、并發(fā)癥相對(duì)少。對(duì)于腫瘤侵及黏膜下層者，建議手術(shù)治療。

五、監(jiān)測(cè)和隨訪

1. 篩查：美國和英國指南均不建議對(duì)普通GERD患者篩查BE。美國指南推薦具有多個(gè)食管腺癌危險(xiǎn)因素(如年齡≥50歲、男性、白種人、有食管裂孔疝、有慢性GERD病史、肥胖特別是腹型肥胖)，建議篩查BE。英國指南則推薦具有慢性GERD癥狀和多種危險(xiǎn)因素(至少符合以下因素的三項(xiàng)：年齡≥50歲、白種人、男性、肥胖)者內(nèi)鏡篩查BE，如具有家族史(一級(jí)親屬中≥1例患BE或相關(guān)腺癌)可適當(dāng)放寬篩查條件。

2. 隨訪：目的是早期發(fā)現(xiàn)異型增生和早癌。雖無長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，但短期研究顯示內(nèi)鏡隨訪可降低食管腺癌的病死率。推薦內(nèi)鏡加活檢是目前惟一有效的隨訪手段。內(nèi)鏡隨訪的間隔時(shí)間應(yīng)根據(jù)異型增生的程度而定(表3)，不同指南對(duì)間隔時(shí)間的規(guī)定略有不同。具體的隨訪間隔時(shí)間可能需考慮BE長(zhǎng)度、是否存在IM、患者意愿、經(jīng)濟(jì)情況、醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)等多種因素綜合決定。此外，不建議將生物標(biāo)記物列入隨訪監(jiān)測(cè)方案，不建議隨訪賁門或不規(guī)則齒狀線處的IM。

自1950年首次描述BE之后出現(xiàn)了眾多的定義，這給BE的診斷、治療和對(duì)比不同研究結(jié)果帶來不少困難。新指南的不斷更新體現(xiàn)了對(duì)BE的新認(rèn)識(shí)， 使臨床醫(yī)師對(duì)BE的診斷、 隨訪和治療更科學(xué)。

表3 美國、英國和中國指南關(guān)于BE隨訪方案的規(guī)定

我國目前有關(guān)BE 的發(fā)病率和癌變率均缺少循證醫(yī)學(xué)的資料。但現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)與BE相關(guān)的食管腺癌我國并沒有增加，而GEJ腺癌卻有增加的報(bào)道，但也缺少大宗臨床研究。建議我國臨床醫(yī)師依據(jù)中國BE診治共識(shí)，并參考英美的指南指導(dǎo)臨床對(duì)BE的診斷和治療，避免過度診治。

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