張軍 李東書 曹德文

急性早幼粒細(xì)胞白血病緩解過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)控制的臨床療效觀察

張軍 李東書 曹德文

目的 探討全返式維A酸(ATRA)、三氧化二砷(ATO)聯(lián)合小劑量細(xì)胞毒藥物(常規(guī)劑量的1/4～1/5)在早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)誘導(dǎo)緩解過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)控制的臨床療效觀察。方法 22例APL患者(低、中危險(xiǎn)組)隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組。治療組患者12例, 對(duì)APL應(yīng)用常規(guī)劑量ATRA 、ATO 聯(lián)合小劑量細(xì)胞毒藥物(常規(guī)劑量的1/4～1/5)。對(duì)照組患者10例, ATRA、ATO同治療組, 聯(lián)合常規(guī)劑量細(xì)胞毒藥物(按照2011版APL治療指南)。結(jié)果 兩組患者的完全緩解率90%以上, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療組患者無(wú)臟器出血, 感染發(fā)生率(4/12)33%, 對(duì)照組患者臟器出血(3/10)30%。感染率(10/10)100%, 其中肺炎發(fā)生率(2/10)20%, 高白細(xì)胞發(fā)生率8.3%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.632, P＜0.05)；治療組較對(duì)照組明顯節(jié)約血液制品, 血小板輸注量減少81.6%, 紅細(xì)胞輸注量減少50%, 血漿輸注量減少79.1%。療效顯著, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.354, P＜0.05)。結(jié)論 小劑量細(xì)胞毒藥物在APL誘導(dǎo)緩解中能有效的降低臨床風(fēng)險(xiǎn)、節(jié)約血液制品輸注。

急性早幼粒細(xì)胞白血?。蝗凳骄SA酸；砷劑；小劑量細(xì)胞毒藥物；風(fēng)險(xiǎn)控制；血制品

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)占急性髓系白血病5%～8%, 以往治療死亡率高, 大部分死于出血、感染。自從全返式維A酸、砷劑問(wèn)世以來(lái), 開(kāi)辟了急性白血病新的治療理念, 改變了以往的治療模式, 預(yù)后轉(zhuǎn)好。但在臨床治療過(guò)程中仍有一些問(wèn)題存在, 有待解決。例如誘導(dǎo)緩解過(guò)程嚴(yán)重出血、感染等。本院選擇低、中危組APL患者, 分別應(yīng)用小劑量細(xì)胞毒藥物(1/4～1/5量)和按照2011版血液病治療指南應(yīng)用常規(guī)劑量細(xì)胞毒藥物, 兩組進(jìn)行比較, 獲得了較滿意效果, 不影響臨床緩解率, 且有效的控制了臨床風(fēng)險(xiǎn), 減少了血液制品的輸注。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月～2012年1月經(jīng)臨床確診為急性早幼粒細(xì)胞白血病患者22例, 采取隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分組為治療組和對(duì)照組。治療組患者12例, 男5例, 女7例,年齡13～55歲, 中位年齡39歲。對(duì)照組：10例患者, 男5例,女5例, 年齡15～50歲, 中位年齡36歲。治療前獲得患者及家屬的同意并簽署知情同意。

1.2 治療方法 治療組：誘導(dǎo)緩解方案：口服全反式維甲酸(ATRA)20 mg/(m2·d), 靜脈滴注三氧化二砷(ATO )0.16 mg/(kg·d),小劑量細(xì)胞毒藥物［ 靜脈滴注DNR 10～12 mg/(m2·d), 或米托蒽醌1～2 mg/(m2·d) , 靜脈滴注Ara-C 20～30 mg/(m2·d)］。細(xì)胞毒藥物應(yīng)用原則：根據(jù)誘導(dǎo)緩解治療后白細(xì)胞數(shù)目變化情況應(yīng)用, 一般不超過(guò)5 d, 這樣可以恰當(dāng)、有效的控制白細(xì)胞綜合征發(fā)生, 又可最大限度的降低臨床風(fēng)險(xiǎn)。用藥時(shí)間：治療前白細(xì)胞總數(shù)低于10×109/L, 治療后翻倍或超過(guò)10×109/L時(shí)開(kāi)始應(yīng)用細(xì)胞毒藥物。

對(duì)照組：口服全返式維甲酸(ATRA)20 mg/(m2·d),靜脈滴注三氧化二砷(ATO ) 0.16 mg/(kg·d)；靜脈滴注DNR 45～90 mg/(m2·d), 第2、4、6或第8天；靜脈滴注米托蒽醌12 mg/(m2·d), 第2、4、6或第8天; 靜脈滴注Ara-C 150 mg/(m2·d), 第1～7天。

1.3 選擇標(biāo)準(zhǔn) 臨床病史、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)依據(jù)均符合國(guó)際急性白血病MICM分型的診斷標(biāo)準(zhǔn), 診斷急性早幼粒細(xì)胞白血病(低、中危組)。Karnofsky功能評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(KPS)評(píng)分≥60分；治療前心、肝、腎功能基本正常, 無(wú)化療禁忌證及過(guò)敏史；獲得家屬及患者同意。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按張之南主編的《血液病診療和療效標(biāo)準(zhǔn)》中的急性早幼粒細(xì)胞白血病診療標(biāo)準(zhǔn)選擇患者與判定療效。完全緩解(CR)標(biāo)準(zhǔn)：①臨床無(wú)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)所致的癥狀和體征, 生活正?；蚪咏?。②血象：HB≥100 g/L(男), 或≥90 g/L (女及兒童), 中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L, 血小板≥100×109/L。外周血白細(xì)胞分類中無(wú)白血病細(xì)胞。③骨髓象：原粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞≤5%。部分緩解(PR)標(biāo)準(zhǔn)：骨髓原粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞＞5%而≤20%；臨床、血象中有一項(xiàng)未達(dá)完全緩解標(biāo)準(zhǔn)者。未緩解(NR)標(biāo)準(zhǔn)：骨髓象、血象、臨床均未達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn), P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

急性早幼粒細(xì)胞白血病治療臨床緩解率均在90%以上,已經(jīng)成為臨床共識(shí)。風(fēng)險(xiǎn)控制、節(jié)約血液制品是研究的課題。治療組輸注血制品機(jī)會(huì)明顯較少, 減輕患者負(fù)擔(dān), 節(jié)約血源。治療組與對(duì)照組比較臨床緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。風(fēng)險(xiǎn)控制方面：治療組無(wú)臟器出血, 感染發(fā)生率(4/12)33.3%,無(wú)高白細(xì)胞綜合征、維A酸綜合征發(fā)生；對(duì)照組臟器出血(3/10)30%, 感染發(fā)生率(10/10)100%, 其中肺炎發(fā)生率20%, 高白細(xì)胞發(fā)生率8.3%；血小板輸注量較少81.6%, 紅細(xì)胞輸注量較少50%, 血漿輸注量減少79.1%。療效顯著, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.354, P＜0.05)。見(jiàn)表1, 表2。

表1 治療組與對(duì)照組并發(fā)癥對(duì)比

表2 治療組與對(duì)照組輸注血液制品情況

不良反應(yīng)：治療組：毒副反應(yīng)輕微, 胃腸反應(yīng)Ⅰ度；骨髓輕度抑制Ⅱ度。對(duì)照組：胃腸反應(yīng)Ⅱ～Ⅲ度；骨髓輕度抑制Ⅲ～Ⅳ度。

3 討論

個(gè)體化治療已成為惡性腫瘤治療的新理念。作者根據(jù)APL的自身特點(diǎn), 一改以往應(yīng)用常規(guī)劑量細(xì)胞毒藥物而改用小劑量(常規(guī)劑量的1/4～1/5)細(xì)胞毒藥物, 而且在給藥時(shí)機(jī)、用藥療程、給藥劑量上均因人而異, 不但不影響緩解率, 大大降低臨床風(fēng)險(xiǎn), 而且無(wú)一例發(fā)生高白細(xì)胞綜合征和維A酸綜合征。作者采取小劑量細(xì)胞毒藥物有切實(shí)的理論依據(jù)：①充分利用急性早幼粒細(xì)胞白血病本身特點(diǎn), 盡可能不造成異常早幼粒細(xì)胞的大量破壞導(dǎo)致促凝顆粒大量釋放引發(fā)嚴(yán)重出血。②上海瑞金醫(yī)院血液科李軍民教授在醫(yī)學(xué)論壇發(fā)表《急性早幼粒細(xì)胞治療有革新有爭(zhēng)議》文章中指出中國(guó)人群研究發(fā)現(xiàn)：ATRA和ATO分別作為單藥或結(jié)合再聯(lián)合蒽環(huán)類化療誘導(dǎo)初發(fā)APL患者, 結(jié)果完全緩解在三組均超過(guò)90%。③根據(jù)2011版中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)及美國(guó)NCCN制定APL的治療指南中應(yīng)用足劑量細(xì)胞毒藥物誘導(dǎo)緩解率［1,2］與李軍民教授研究結(jié)果相當(dāng), 說(shuō)明細(xì)胞毒藥物劑量越大所帶來(lái)的治療風(fēng)險(xiǎn)越大, 不會(huì)提高緩解率。④北京人民醫(yī)院血液科黃曉軍［3］教授編著的《血液病學(xué)》中APL誘導(dǎo)緩解治療篇指出要應(yīng)用小劑量細(xì)胞毒藥物, 特別重用蒽環(huán)類細(xì)胞毒藥物。⑤APL經(jīng)誘導(dǎo)治療使大量的病理早幼粒細(xì)胞轉(zhuǎn)化為中、晚幼粒細(xì)胞,而控制大量中、晚幼粒細(xì)胞的辦法恰是慢性粒細(xì)胞白血病(慢性期)的治療辦法［4］。張之南［5］主編《血液病學(xué)》關(guān)于慢性粒細(xì)胞白血病(慢性期)治療一篇中指出細(xì)胞毒藥物要小劑量應(yīng)用。由于本樣研究為小樣本研究, 存在一定的不足,尚有待于進(jìn)一步開(kāi)展臨床大樣本、前瞻性、對(duì)照、雙盲研究驗(yàn)證。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì).成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)中國(guó)診療指南(2011年版).中華血液學(xué)雜志, 2011, 32(11): 804-807.

［2］ 美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò).《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)臨床實(shí)踐指南》.2011版.

［3］ 黃曉軍.血液病學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社.2010:50.

［4］ 張之南, 沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn).北京:科技出版社, 2007:72.

［5］ 張之南, 楊天楹, 郝玉書.血液病學(xué).第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社, 2011:85.

2014-04-28］

136200 遼源市中心醫(yī)院血液科