張利林 任惠

血清生化標記物在缺血性腦卒中的表達及臨床應用

張利林 任惠

缺血性腦卒中的發(fā)病機制是一系列血清生化標記物參與的病理生化反應過程, 其發(fā)病率、死亡率均很高, 若能早期診斷, 及時治療, 能降低致殘率、致死率, 促進神經(jīng)功能恢復, 提高生活質(zhì)量。目前研發(fā)現(xiàn), 許多血清標志物與缺血性腦卒中的發(fā)展與病情評估有密切的關系, 可作為急性缺血性腦卒中患者早期診治及病情評估的重要指標。本文就缺血性腦卒中血清生化標記物的生物學特性及表達、臨床應用做一綜述。

血清生化標記物；缺血性腦卒中；表達；臨床應用

急性缺血性腦卒中是指因腦部血液供應障礙, 導致局部腦組織缺血缺氧性壞死, 而出現(xiàn)相應神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征。目前在臨床上, 缺血性腦卒中超早期的診斷、病情評估主要還是依靠病史及臨床表現(xiàn)、頭顱CT或MRI及PECT等檢查,但均有其局限性, CT在其超早期一般不能顯示病灶, 而MRI、PECT雖可以顯示, 但設備昂貴不能廣泛普及。但在腦卒中早期, 血清生化標志物的變化較早于影像學(CT、MRI)檢查, 并且檢測方法簡單易行。因此, 血清生化標志物是當前研究缺血性腦卒中診斷及治療的熱點。目前研發(fā)現(xiàn)一些血清標志物和缺血性腦卒中的發(fā)展與病情評估密切相關,比如細胞間黏附分子1(ICAM-1)、超敏C反應蛋白(CRP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、 超氧化物酶(SOD)等。現(xiàn)就早期診斷缺血性腦卒中的血清標志物的表達及臨床應用作如下綜述。

1 細胞間黏附分子

1.1 ICAM-1的生物學特性 ICAM-1是由血管內(nèi)皮細胞表達的最重要的一種黏附分子, 屬于免疫球蛋白超家族,克隆號為CD54, 是一種分子量為80～100 KD單鏈糖蛋白。ICAM-1可以與白細胞表面的相關受體結(jié)合, 誘導白細胞與血管內(nèi)皮細胞的黏附及浸潤, 介導白細胞穿出血管壁, 產(chǎn)生炎癥反應［1］。在生理狀態(tài)下, sICAM-1一般僅在血管內(nèi)皮細胞有較低水平的表達, 但是在組織受損時, 比如缺血、缺氧、損傷、炎癥時, 在多種細胞因子刺激下, 血管內(nèi)皮細胞表達ICAM-1的水平上調(diào), 發(fā)生病理生理與生化反應, 產(chǎn)生臨床癥狀。ICAM-1可作為血管內(nèi)皮細胞受損、活化及炎癥反應的標志物。

1.2 ICAM-1與缺血性腦卒中 在急性腦缺血后, ICAM-1的表達明顯上調(diào), 誘導白細胞與內(nèi)皮細胞黏附, 阻塞微血管,導致部血液循環(huán)障礙［2］,并釋放氧自由基、蛋白水解酶等直接損傷內(nèi)皮細胞導致血腦屏障破壞, 繼發(fā)腦水腫、神經(jīng)元的損傷, 導致持續(xù)缺血所引起的線粒體功能衰竭, 引起缺血再灌注損傷［3］。研究發(fā)現(xiàn), 在腦缺血后, 腦細胞中的ICAM及中性粒細胞急劇升高, 其誘導白細胞大量浸潤到缺血組織,釋放多種炎癥介質(zhì)和細胞因子, 如內(nèi)毒素、白細胞介素-1、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及γ-干擾素等, 導致缺血性再灌注損傷, 形成惡性循環(huán)導致或加重腦細胞損傷［4］。因此, 血清ICAM-1是一種炎癥標志物, 可作為對急性腦梗死的早期診斷及病情監(jiān)測的重要指標。

2 超敏C反應蛋白

2.1 CRP的生物學特性 CRP是常見的非抗體性蛋白質(zhì),由肝細胞在白細胞階素(IL-6)的作用下產(chǎn)生, 由非共價地結(jié)合為盤形多聚體, 分子量一般為12～15萬。CRP是反映炎癥反應或組織損傷時的一種非特異性反應,與其病理反應成正比。在正常健康人群中, 血清的CRP值一般非常低,但在炎癥或損傷時, 血清中CRP在3～5 h內(nèi)急劇升高, 可在24～48 h內(nèi)達到高峰, 當其病理反應逐漸好轉(zhuǎn)時, 在1周內(nèi)迅速降至正常。此外, CRP是與動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展有密切聯(lián)系［5］。在動脈粥樣硬化斑塊內(nèi), CRP能調(diào)節(jié)單核細胞聚集,刺激細胞間黏附因子分泌, 誘導內(nèi)皮細胞致炎因子表達, 造成血管內(nèi)膜受損、血栓形成, 與腦梗死的發(fā)展關系密切。

2.2 CRP與缺血性腦卒中 CRP與動脈粥樣硬化密切相關,是炎癥狀態(tài)血栓形成的介導和標志物, 是缺血性腦卒中的危險因素之一。在腦缺血后, CRP表達水平增加, 其機制可能與通過激活補體途徑參與炎癥反應, 導致血管內(nèi)皮細胞損傷,血管黏附分子的表達水平增加, 導致斑塊破裂及局部血栓形成, 產(chǎn)生循環(huán)障礙, 加重再灌注損傷［6］。研究表明［7］CRP濃度的高低與與腦梗死灶面積大小及腦梗死病情的嚴重程度呈正相關, 大面積梗死患者CRP水平明顯高于小面積梗死患者。文獻報道［8］, 腦梗死患者在急性期血清CRP具有較高的水平, 是正常人群的3～4倍。血清中CRP水平的高低反映了體內(nèi)炎癥反應的強度, 其表達水平升高提示炎癥介質(zhì)活性和含量迅速增加,可加速梗死區(qū)半暗帶的惡化, 加重腦組織的損傷。因此, 檢測血漿CRP水平對腦梗死的預防、診斷有重要的臨床價值。

3 烯醇化酶的生物學特性

3.1 烯醇化酶(NSE)是由免疫性質(zhì)不同分為三種亞基(α、β、γ), 以二聚體形式組成生化性質(zhì)不同的五種同工酶(αα, ββ, γγ, αβ, αγ), 其中γγ型主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞內(nèi), 故稱為神經(jīng)元特異性烯醇化酶。正常情況下血清中NSE含量較低, 而其濃度升高預示著神經(jīng)細胞的損害。當腦細胞缺血缺氧壞死后, 由于血腦屏障的破壞, 許多炎癥介質(zhì)和細胞因子進入血液循環(huán), 而NSE具有敏感性和特異性, 可最先釋放進入腦脊液中后再迅速進入血液循環(huán), 為腦細胞損傷后檢測血清中NSE的變化提供了理論依據(jù)［9］。在腦細胞缺血缺氧6～12 h內(nèi), 導致NSE應激性升高, 同時炎癥介質(zhì)或細胞因子誘導腦細胞損傷, 形成級聯(lián)反應, 導致腦細胞水腫范圍進一步擴大, 惡性循環(huán), 導致NSE持續(xù)較高水平, 在2周后才開始逐漸下降, 逐漸恢復正常水平。NSE在熱穩(wěn)定性、脲變性以及高濃度的氯離子環(huán)境中比較穩(wěn)定, 并且檢測起來簡單易行, 故目前NSE與缺血性腦卒中的關系已成為醫(yī)學的研究熱點。

3.2 NSE在缺血性腦卒中的表達 神經(jīng)元特異性烯醇化酶是一種神經(jīng)系統(tǒng)特異性蛋白質(zhì), 是神經(jīng)元的標志酶。血清NSE的表達水平與腦細胞損傷的范圍呈正相關。黃招君等［10］對腦梗死患者不同體積大小梗死組血清NSE水平進行比較, 發(fā)現(xiàn)其水平與梗死灶體積大小成正相關, 梗死體積越大, 神經(jīng)功能缺損越嚴重,血清NSE水平表達越高, 且與病情嚴重程度呈正相關。林紹鵬等［11］對影響急性腦梗死患者預后的因素進行了回顧性的病例對照分析, 發(fā)現(xiàn)預后不良組的NIHSS評分和血清NSE水平明顯高于預后良好組, 證實急性期血清NSE水平升高為預后不良組患者的獨立危險因素。也有研究證實［12］NSE是腦組織損傷的早期生化標記物, 即使頭顱CT或MRI上無明顯梗死病灶時, 血清中的NSE表達已處于較高水平, 表明檢測血清NSE水平對急性腦梗死的診治和病情評估具有重要的臨床意義。

4 超氧化物酶的生物學特性

4.1 超氧化物歧化酶(SOD)于1969年被MeCord和Fridovich從牛紅細胞中首次發(fā)現(xiàn)并提取獲得, 并被確認是一類金屬酶,是酸性蛋白以共價鍵與金屬輔基結(jié)合。氧化物歧化酶是酶促防御系統(tǒng)中一種重要的氧自由基清除劑,保護機體免受損傷［13］,是專一的、特效的底物誘導酶。超氧化物歧化酶廣泛存在于生物體內(nèi), 參與細胞缺血壞死與再生、炎癥、腫瘤、心腦血管疾病等病理生理及生化反應過程, 清除氧化自由基,保護機體免受損傷而起著極其重要作用。

4.2 超氧化物酶在缺血性腦卒中的表達 SOD則是機體清除氧自由基的重要酶系之一, 其能催化自由基發(fā)生歧化反應,清除自由基, 使細胞免受損傷, 其清除自由基活性的高低可直接反映機體清除自由基的能力,因此, 測定急性腦血管病患者血清中SOD含量可以間接了解到機體腦細胞被破壞的程度。陸建明等［14］對比不同面積大小的腦梗死患者, 研究發(fā)現(xiàn)大面積組的SOD表達水平顯著低于小面積組, 大面積組腦組織損傷程度與SOD間呈顯著負相關。也有文獻報道［15］提示SOD 被認為是機體防止自由基損害的第一道防線, 腦梗死急性期因缺血缺氧性損傷消耗了大量SOD, 從而降低了SOD活力, 加重腦組織缺血性再灌注損傷。因此, SOD的檢測對腦損傷程度的了解及預后評估有重要臨床意義, 同時也為自由基清除劑的應用提供了有價值的依據(jù)。

5 小結(jié)

急性缺血性腦血管病是一種嚴重危害人類健康的常見病, 嚴重威脅患者生活質(zhì)量。隨著對缺血性腦卒中發(fā)病機制研究的逐漸深入, 以及病理、生化與免疫技術的發(fā)展, 血清標記物的檢測不僅有助于判斷急性腦梗死的嚴重程度、預后和療效, 而在急性缺血性腦血管病新的治療方法的臨床研究中起重要作用,前景較被看好。

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2014-04-14］

650011 云南省第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(張利林)；昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(任惠)

任惠