洪軍 孫愛軍

·論著·

血清CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的應(yīng)用價值

洪軍 孫愛軍

目的探討聯(lián)合檢測血清CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE在肺癌診斷中的應(yīng)用價值。方法采用電化學(xué)發(fā)光法對80例肺癌患者血清中的CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE的水平進行檢測，并與64例肺良性病患者及45例健康體檢者血清進行對比分析。結(jié)果肺癌患者血清中CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE水平明顯高于肺良性病組和健康對照組(P<0.01)，血清CEA、CA125濃度在腺癌組中最高，血清CYFRA21-1濃度在鱗癌組中最高，血清NSE濃度在小細胞肺癌組中最高，而且四項聯(lián)合檢測對不同類型肺癌檢出的敏感性均明顯高于單項腫瘤標(biāo)志物的檢出率。結(jié)論CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE對肺癌的診斷均有意義，四項聯(lián)合檢測可明顯提高肺癌診斷陽性率，對臨床診斷有一定的應(yīng)用價值。

肺腫瘤；腫瘤標(biāo)志物；聯(lián)合檢測；CEA；CA125；CYFRA21-1；NSE

在中國，肺癌的發(fā)病率和病死率已上升為惡性腫瘤病死率的第一位，已嚴(yán)重威脅我們的健康。因此，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療是降低肺癌病死率的關(guān)鍵。因腫瘤標(biāo)志物檢測具有診斷意義且簡便的檢測方法之一，故在腫瘤普查、診斷、判斷預(yù)后和轉(zhuǎn)歸，評價療效等方面具有重要意義。本研究采用羅氏Elecsys2010電化學(xué)發(fā)光儀對80例肺癌患者血清中的糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、細胞角質(zhì)蛋白19片段(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)進行檢測，旨在進一步探討上述四種腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年9月至2012年8月在我院住院的肺癌患者80例，男54例，女26例；年齡45～75歲，平均年齡58歲。按肺癌組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)，其中鱗癌29例，腺癌38例，小細胞癌13例，經(jīng)TNM分期：Ⅰ期10例、Ⅱ期28例、Ⅲ期30例、Ⅳ期12例?；颊呔?jīng)影像、手術(shù)和病理證實。肺部良性疾病患者64例，男40例，女24例；年齡30～80歲，平均年齡52歲；其中肺部炎癥患者48例，肺結(jié)核11例，肺膿腫5例；健康對照組選擇同期正常健康體檢者45例，男28例，女17例；年齡18～40歲，平均年齡32歲。

1.2 方法 血清標(biāo)本均采用空腹靜脈血并及時分離血清。使用羅氏公司生產(chǎn)的Elecsys2010全自動電化學(xué)發(fā)光儀檢測，試劑盒購自德國羅氏診斷有限公司，檢測方法為電化學(xué)發(fā)光法，并嚴(yán)格按照試劑盒所附操作說明書步驟進行。正常參考值范圍：CEA<4.3 ng/ml，CA125<35.0 U/ml，CYFRA21-1<3.3 ng/ml，NSE<16.3 ng/ml。高于正常參考值范圍為陽性。

2 結(jié)果

2.1 3組血清腫瘤標(biāo)志物測定結(jié)果 肺癌組血清CEA、CA125、CYFRA21-1和NSE檢測結(jié)果明顯高于良性肺病組和健康對照組(P<0.01)。見表1。

組別CEA(ng/ml)CA125(U/ml)CYFRA21?1(ng/ml)NSE(ng/ml)肺癌組(n=80)21．5±18．488．9±70．85．2±1．923．0±13．5良性肺病組(n=64)2．6±1．0?27．5±11．2?2．1±0．9?8．4±6．2?健康對照組(n=45)2．2±0．8?16．5±10．6?1．6±0．8?6．5±5．0?

注：與肺癌組比較，*P<0.01

2.2 不同組織類型肺癌中血清腫瘤標(biāo)志物測定 血清CEA、CA125濃度在腺癌組中，血清CYFRA21-1濃度在鱗癌組中，血清NSE濃度在小細胞肺癌組中明顯高于其他組織類型(P<0.05)。見表2。

組別CEA(ng/ml)CA125(U/ml)CYFRA21?1(ng/ml)NSE(ng/ml)鱗癌(n=29)18±1659±687．6±2．217±9腺癌(n=38)22±21?99±71?4．1±1．9?20±14小細胞肺癌(n=13)17±16#52±67#4．7±2．1?39±25?#

注：與鱗癌比較，*P<0.05；與腺癌比較，#P<0.05

2.3 不同組織類型肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物的陽性率顯示 四項聯(lián)合檢測的敏感性均明顯高于單項腫瘤標(biāo)志物的檢出率(P<0.05)。見表3。

2.4 不同臨床分期肺癌患者中血清腫瘤標(biāo)志物陽性率 單項腫瘤標(biāo)志物對I期肺癌的敏感性不高，而對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期敏感性逐步提高，而四項聯(lián)合檢測對不同分期肺癌尤其對Ⅱ、Ⅲ期肺癌檢出的敏感性均明顯高于單項腫瘤標(biāo)志物的檢出率(P<0.05)。見表4。

表3 不同組織類型肺癌患者四種血清腫瘤標(biāo)志物的陽性率 例(%)

注：與四項聯(lián)合檢測陽性比較，*P<0.05

表4 不同臨床分期肺癌患者中血清腫瘤標(biāo)志物陽性率 例(%)

注：與四項聯(lián)合檢測陽性比較，*P<0.05

3 討論

腫瘤標(biāo)志物是腫瘤發(fā)生、發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移過程中分泌、產(chǎn)生的一些活性物質(zhì)，對其檢測可為腫瘤的早期診斷提供依據(jù)。

CEA是一類具有人類胚胎抗原特異性決定簇的酸性糖蛋白，1965年由Gold和Freedman首先從胎兒及結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)。CEA存在于細胞膜上，血清中含量極微。CEA屬于非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，分泌CEA的腫瘤大多位于空腔臟器，如胃腸道、呼吸道、泌尿道等。正常情況下，CEA經(jīng)胃腸道代謝，而腫瘤狀態(tài)時CEA則進入血和淋巴循環(huán)，除結(jié)腸癌CEA升高外，還多見于胰腺癌、乳腺癌、小細胞及非小細胞肺癌、甲狀腺髓樣癌及某些非癌患者[1，2]。CEA升高程度與肺癌的廣泛程度相關(guān)，血清CEA水平的動態(tài)變化，可以反映患者的治療效果。CEA檢測在腫瘤診斷、鑒別腫瘤良惡性、療效評價、預(yù)測復(fù)發(fā)等方面有一定的臨床應(yīng)用價值。本研究表明肺癌CEA水平明顯高于肺良性疾病，且在肺腺癌中的陽性率達57.9%，但在其他組織類型肺癌中的陽性率不高(28.5%～37.9%)，TNM分期越高血清CEA水平表達越高(達58.3%)。因此CEA可作為肺腺癌的特異性標(biāo)志物。

CA125為一種黏液性糖蛋白，半衰期為4.8 d，由于其廣泛分布于輸卵管內(nèi)皮及子宮、宮頸內(nèi)膜，故最初發(fā)現(xiàn)在卵巢癌患者中有明顯的增高，是上皮性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)志物，后來發(fā)現(xiàn)在肺癌患者血清 CA125也有較高陽性率，且由于其半衰期較短，代謝很快，因此所測結(jié)果可反映腫瘤的近期變化狀態(tài)。Lee等[3]發(fā)現(xiàn) CA125 在肺癌中的陽性率為52%，在非小細胞肺癌患者中升高明顯，尤其見于晚期患者[4]，所以CA125與肺癌的發(fā)生和預(yù)后有關(guān)，因此已作為肺癌的腫瘤標(biāo)志物。本文研究表明肺癌CA125水平明顯高于肺良性疾病，在不同組織類型肺癌中肺腺癌的陽性率為52.6%，高于鱗癌和小細胞癌，說明了其在肺癌的診斷上具有一定的應(yīng)用價值。

細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)目前被認(rèn)為是對非小細胞肺癌(NSCLC)最具有價值的血清腫瘤標(biāo)志物。 CYFRA21-1是細胞角蛋白19的可溶性片段，是形成上皮細胞的結(jié)構(gòu)蛋白之一中間絲的亞單位，是角蛋白家族中最小的成員，其廣泛分布在正常組織表面，如層狀或鱗狀上皮中。當(dāng)細胞死亡時它以溶解片段的形式釋放于血液中，在惡性上皮細胞中，當(dāng)上皮細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞時，激活的蛋白酶加速了細胞的降解，使得大量細胞角蛋白片段釋放入血，其含量有不同程度的提高，其可溶性片段可與兩株單克隆抗體KS19.1和BM19.21特異性結(jié)合，故稱為CYFRA21-1[5]。在各類NSCLC中，其陽性檢出率為50%～85%[6]，尤其對鱗癌的診斷有較高的敏感性。本文中CYFRA21-1在肺癌中的陽性率可達46.1%以上，且在不同臨床分期肺癌中的差異具有顯著性(P<0.05),而在不同組織類型肺癌中，尤其對于鱗癌的陽性率高達68.9%，明顯優(yōu)于其它腫瘤標(biāo)志物。

神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)是一種糖酵解酶，存在于中樞、周圍神經(jīng)組織和神經(jīng)外胚層起源的惡性腫瘤中。小細胞肺癌(SCLC)是一種神經(jīng)內(nèi)分泌起源的腫瘤，NSE目前被認(rèn)為是SCLC的最敏感、最特異的標(biāo)志物[7]，據(jù) Holdenrieder等[8]研究表明，在小細胞肺癌患者中血清 NSE 升高的比例為 93.9%，這表明NSE對小細胞肺癌有較高的靈敏度，在小細胞肺癌診療方面優(yōu)于其他腫瘤標(biāo)志物，而對鱗癌和腺癌敏感性低。本文顯示NSE在肺癌中的陽性率為48.3%以上，而在不同組織類型肺癌中，小細胞肺癌的陽性率為61.5%，明顯高于其他病理類型，由此可作為小細胞肺癌特異性標(biāo)志物。

綜上所述，四項腫瘤標(biāo)志物在肺癌中都有增高，但不同的腫瘤標(biāo)志物在不同組織類型和分期肺癌中的表達水平是不同的，單項檢測其陽性率均較低，CEA主要對肺腺癌陽性率較高，CA125在肺癌的診斷上有較高的應(yīng)用價值，可反映腫瘤的近期變化狀態(tài)， CYFRA21-1對肺鱗癌診斷價值高，而NSE則對小細胞肺癌敏感。目前在對肺癌的檢測中不應(yīng)以單一的方法來進行，最好能多項同時檢測，雖然單一腫瘤標(biāo)志物檢測對肺癌具有一定的特異性，但靈敏度及陽性檢出率不高，而聯(lián)合檢測則具有較高陽性檢出率，研究也表明聯(lián)合檢測與單一檢測敏感度與陽性檢出率比較具有顯著性差異，這說明聯(lián)合檢測腫瘤標(biāo)志物可以提高診斷的特異性及靈敏度，能夠顯著提高臨床診斷率，對于肺癌的早期診斷、早期治療，具有非常重要的臨床意義。此外，多項同時檢測，不僅對肺癌與肺良性疾病的鑒別有幫助，而且對肺癌的分型也提供了一定的實驗室依據(jù)，同時我們還應(yīng)看到由于目前常用的腫瘤標(biāo)志物不僅存在于腫瘤中，在一些良性疾病及炎癥反應(yīng)中也可升高，因此在診斷腫瘤時不能單憑某項指標(biāo)的升高就做出腫瘤的診斷，臨床上還應(yīng)結(jié)合病理學(xué)，影像學(xué)等手段綜合考慮，才能減少誤診和漏診，從而提高對腫瘤診斷的準(zhǔn)確性。

1 Molina R,Filella X,Auge JM,et al.Tumour markers(CEA,CA125,CYFRA21-1,SCC and NSE) in patients with non-small cell lung cancer as an aid in histological diagnosis and prognosis.Comparison with the main clinical and pathological prognostic factors.Tumour Biol,2003,24: 209-218.

2 Bekci TT,Senol T,Maden E.The efficacy of serum carcinoembryonic antigen (CEA),cancer antigen 125(CA125),carbohydrate antigen 19-9(CA19-9),carbohydrate antigen 15-3(CA15-3),alpha-fetoprotein(AFP) and human chorionic gonadotropin (hCG) levels in determining the malignancy of solitary pulmonary nodules.J Int Med Res,2009,37: 438-445.

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6 王吉耀主編.循證醫(yī)學(xué)與臨床實踐.第1版.北京:科學(xué)出版社,2006.14-22.

7 Zweig H M,Campbell G.Receive-operating characteristic plots a fundamental evaluation tool in clinical medicine.Clin Chem,1993.39: 561.

8 Holdenrieder S,Von Pawel J,Duell T,et al.Clinical relevance of thymidine kinase for the diagnosis,therapy monitoring and prognosis of non-operable lung cancer.Anticancer Res,2010,30:1855-1862.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.05.022

050081 石家莊市，中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科(洪軍)；武警河北省總隊醫(yī)院(孫愛軍)

R 734.2

A

1002-7386(2014)05-0697-03

2013-12-11)