本刊記者 徐芳芳

“凡物各自有根本，種禾終不生豆苗”，生物的各種性狀皆與基因密切相關(guān)。然而，不同物種的親代與子代之間、子代的個體之間，卻又絕對不會完全相同。一個高等生物的個體中，不同類型的細胞中含有相同的DNA遺傳信息，但是它們卻具有不同的生物學(xué)功能。生物學(xué)中一個懸而未決但同時也是最根本的問題是：擁有相似或相同DNA的物種和細胞是怎樣決定各自不同的命運的？2014年4月25日，美國Science雜志以長幅研究論文（Research Article）形式報道了來自中國科學(xué)院生物物理研究所朱平研究員和李國紅研究員一項關(guān)于30nm染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)解析的重大成果，這一突破為破譯上述“生命信息”建立和調(diào)控的難題向前邁出了重要的一步。

2米與20微米之迷

——一道30年未解的難題

每個人體細胞中，基因組DNA長度加起來長達2米。這么長的基因組DNA到底是如何被“塞”到平均直徑僅有幾微米的細胞核里去的呢？在現(xiàn)代生物學(xué)的教科書里，這一過程是通過染色質(zhì)分四步折疊來完成的，分別對應(yīng)著染色質(zhì)的四種結(jié)構(gòu)：第一級結(jié)構(gòu)是核小體，它是DNA雙螺旋“繩子”纏繞在組蛋白上而形成的；第二級結(jié)構(gòu)是核小體進一步螺旋化形成30nm螺線管（solenoid），這里6個核小體組成一圈形成中空結(jié)構(gòu)的管狀螺旋體，即30nm染色質(zhì)纖維；第三級結(jié)構(gòu)是由螺線管再進一步螺旋化成為直徑為0.4微米的筒狀體，也稱為超螺旋體；第四級結(jié)構(gòu)就是可以在光學(xué)顯微鏡下看到的染色體，它是由超螺旋體進一步折疊盤繞成的。通過以上四步，DNA的長度被凝縮了8400倍左右。

以上關(guān)于基因組DNA的凝縮模型是目前科學(xué)界關(guān)于DNA、染色質(zhì)和染色體組成的基本認識，也是現(xiàn)代生命科學(xué)教科書的經(jīng)典內(nèi)容。但是，由于缺乏一個系統(tǒng)性的、合適的研究手段和體系，目前對于30nm染色質(zhì)纖維這一超大分子復(fù)合體的組裝和調(diào)控機理的研究還十分有限，對于它的精細結(jié)構(gòu)組成也具有很大爭議。近30多年來，30nm染色質(zhì)纖維高級結(jié)構(gòu)研究一直是現(xiàn)代分子生物學(xué)領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)之一。

相同的遺傳信息不同的細胞命運

——破解“生命信息”之謎

DNA是遺傳信息的載體，但所有有關(guān)DNA的生命活動都是在染色質(zhì)這個結(jié)構(gòu)平臺上進行的。生命體通過表觀遺傳信息調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化，有選擇地進行基因沉默和基因激活，從而控制細胞自我維持或定向分化，決定細胞的組織特異性和細胞命運，進而形成復(fù)雜的組織、器官和生命體。

通過宏大的“人類基因組計劃”，科學(xué)家十年前就獲得了人類基因組序列的線性圖譜，但是仍有許多謎團未解開——除了眾所周知的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，基因組是如何在三維空間準確折疊的呢？基因組折疊的方式?jīng)Q定了哪些基因開啟，哪些基因關(guān)閉，因此研究基因組三維結(jié)構(gòu)可以解釋基因組如何運作。

中國科學(xué)院生物物理研究所長期從事冷凍電鏡高分辨率三維結(jié)構(gòu)研究的朱平研究員和長期從事30nm染色質(zhì)及表觀遺傳調(diào)控研究的李國紅研究員發(fā)揮各自特長，對這一難題進行了緊密合作和長期攻關(guān)。李國紅研究組依據(jù)多年在30nm染色質(zhì)和表觀遺傳學(xué)研究方面的長期積累，成功建立了一套染色質(zhì)體外重建和分析平臺，獲得了適合高分辨率結(jié)構(gòu)研究的高度均一的30nm染色質(zhì)樣品。朱平研究組依靠冷凍電鏡高分辨率結(jié)構(gòu)解析方面的長期積累，利用冷凍電鏡單顆粒三維重構(gòu)方法獲得了由12個和24個核小體組成的30nm染色質(zhì)纖維的高分辨率三維結(jié)構(gòu)。這是兩個研究組緊密合作，在世界上首次解析的30nm染色質(zhì)纖維的高清晰結(jié)構(gòu)。

他們解析的結(jié)構(gòu)揭示：30nm染色質(zhì)纖維是以4個核小體為結(jié)構(gòu)單元相互扭曲形成的左手雙螺旋結(jié)構(gòu)；結(jié)構(gòu)單元的形成和單元之間的扭轉(zhuǎn)由不同方式的作用力介導(dǎo)；四聚核小體單元之間的空隙可能是組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑等重要表觀遺傳現(xiàn)象發(fā)生的調(diào)控控制區(qū)域。他們的研究還發(fā)現(xiàn)連接組蛋白H1在單個核小體內(nèi)部及四聚核小體單元之間的不對稱分布及相互作用促成30nm高級結(jié)構(gòu)的形成，首次明確了連接組蛋白H1在30nm染色質(zhì)纖維形成過程中的重要作用。同時，和長期從事X射線晶體學(xué)研究的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家許瑞明研究員研究組合作，他們發(fā)現(xiàn)30nm染色質(zhì)纖維是由各個四聚核小體單元之間通過相互扭曲折疊形成的一個和DNA右手雙螺旋類似的左手雙螺旋高級結(jié)構(gòu)。

打破“黑箱”開啟未來研究之窗

——橫跨61年的超越

1953年4月25日，英國劍橋大學(xué)卡文迪許實驗室的沃森和克里克在英國雜志Nature上發(fā)表了一篇劃時代的論文，向世界宣告他們發(fā)現(xiàn)了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，從而開啟了現(xiàn)代分子生物學(xué)時代，成為20世紀最偉大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)之一。同樣是4月25日，同樣是全球最具影響力的科技期刊之一——Science，朱平研究員及李國紅研究員課題組以長幅研究論文（Research Article）形式發(fā)表了題為“Cryo-EM study of the chromatin fiber reveals a double helix twisted by tetranucleosomal units”的學(xué)術(shù)論文，解析了30nm染色質(zhì)纖維的三維結(jié)構(gòu)，提出了“左手雙螺旋結(jié)構(gòu)”模型。或許是冥冥中注定天意，此時，距DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)表整整過去61年。

Science編輯部以“Double Helix,Doubled（雙螺旋，無獨有偶）”為題對這篇論文進行了專門介紹。同時，來自DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型的發(fā)源地—英國劍橋大學(xué)的Andrew Travers教授為此文撰寫了題為“The 30-nm Fiber Redux（30nm纖維的歸來）”的視點評論。他指出：“30nm染色質(zhì)纖維的精細分子構(gòu)成是長期、激烈地爭論不休的問題。（本文）結(jié)果明確地界定了染色質(zhì)纖維中DNA的走向，解決了染色質(zhì)到底是單股纖維還是雙股纖維這個根本性的問題……同時，這個模型還解決了另一個有爭議的問題，即連接組蛋白H1的位置問題……本來似乎已經(jīng)陷入困境的30nm染色質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)研究……又會重新成為生物學(xué)家們繼續(xù)關(guān)注的焦點。”

大量研究表明，表觀遺傳調(diào)控機制是生命現(xiàn)象中的一種普遍存在的調(diào)控方式，涉及生命現(xiàn)象的方方面面。然而，表觀遺傳信息怎樣影響染色質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)則長期以來所知甚少，以至于在眾多文獻中研究者們常常把不能解釋的一些事件歸咎為“該因子以某種方式改變了染色質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)”。染色質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)變化也成了科學(xué)界的一個“黑箱”，是染色質(zhì)和表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域長期以來的高難度科學(xué)問題。由于30納米染色質(zhì)纖維本身的結(jié)構(gòu)都未被解析，表觀遺傳信息對其結(jié)構(gòu)乃至更高級染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響更是無從談起。朱平研究員及李國紅研究員課題組在國際上率先打通了30納米染色質(zhì)結(jié)構(gòu)解析的道路，這一重大突破使得科學(xué)家有望成功回答各種染色質(zhì)修飾、染色質(zhì)變體等一系列表觀遺傳信息對30納米染色質(zhì)纖維的結(jié)構(gòu)影響，這些工作將對學(xué)科的發(fā)展起到重要的引領(lǐng)作用。

到底是“有其父必有其子”的老話更靠譜，還是“一母生九子，九子各不同”的說法更正確？從生物學(xué)角度來看，二者皆對，這是我們的“生命信息”載體——染色質(zhì)結(jié)構(gòu)動態(tài)變化的必然結(jié)果。有選擇性地進行基因的激活和沉默，控制細胞自我維持或定向分化，決定了我們的個體發(fā)育和生老病死。染色質(zhì)中蘊含著巨大的信息量，隨著它的結(jié)構(gòu)被一步步破解，將使人類對生命信息和密碼的探尋達到前所未有的高度。

無疑，一個新的時代正在到來。