呂丹++++++陳眾博++++++鄧在春

[摘要] 目的 探討液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)（thin prep cytology test， TCT）在中央型肺癌針吸細(xì)胞學(xué)診斷中的價值。 方法 分析127例中央型肺癌患者的經(jīng)支氣管針吸活檢（transbronchial needle aspiration， TBNA）標(biāo)本，隨機(jī)將患者分為常規(guī)涂片（conventional smear， CS）組及CS聯(lián)合TCT組，其中CS組62例，CS+TCT組65例。比較兩組方法的敏感性及特異性。結(jié)果 CS組的敏感性為75.9%，特異性為100.0%；CS+TCT組的敏感性為96.2%，特異性為100.0%。與CS組相比，CS+TCT組的敏感性明顯高于CS組（P=0.000046<0.01）。 結(jié)論 聯(lián)合使用CS+TCT能提高中央型肺癌針吸細(xì)胞學(xué)的敏感性，TBNA的TCT檢測法可推廣應(yīng)用于臨床。

[關(guān)鍵詞] 中央型肺癌；液基細(xì)胞學(xué)；常規(guī)涂片；經(jīng)支氣管鏡下針吸活檢

[中圖分類號] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）20-0009-03

液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)（thin prep cytology test，TCT）被廣泛應(yīng)用于對子宮頸癌的診斷[1，2]，雖然近些年來TCT被廣泛應(yīng)用到肺癌診斷痰細(xì)胞學(xué)檢查[3，4]，但對于肺癌針吸細(xì)胞病理診斷的研究較少。本研究旨在將TCT應(yīng)用于經(jīng)支氣管鏡下針吸活檢（transbronchial needle aspiration，TBNA）的細(xì)胞學(xué)診斷，并與常規(guī)涂片（conventional smear， CS）方法進(jìn)行敏感性、特異性比較，探討TCT在中央型肺癌診斷中的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2011年10月～2013年6月收集我院127例有肺部組織學(xué)診斷結(jié)果且接受TBNA檢查的病例，其中男82例，女45例，年齡37～82歲，平均（59±12）歲。將患者隨機(jī)分為CS組、CS+TCT組，其中CS組62例，CS+TCT組65例，兩組年齡、性別、吸煙史情況均無顯著差異（P>0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：18歲以上，胸部CT高度懷疑為中央型肺癌的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：無法耐受支氣管鏡檢查，近3個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死、腦梗死或腦出血，未控制的心律不齊或高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛、慢性心功能不全。

1.2 檢查方法

所有患者均接受支氣管鏡檢查并在鏡下獲得TBNA穿刺標(biāo)本，穿刺目標(biāo)為黏膜下病灶或腫大的縱膈淋巴結(jié)。患者口咽局部麻醉，經(jīng)口插入支氣管鏡（BF-F260，Olympus公司，日本），穿刺點(diǎn)定位基于患者胸部增強(qiáng)CT，穿刺定位方法及穿刺進(jìn)針方式參照WANG穿刺定位法確定[5]，使用WANG-121或122穿刺針（CONMED公司，美國）。CS組患者在接受TBNA后，將獲得的穿刺液直接打在玻片后立即涂片。CS+TCT組在TBNA送CS涂片的基礎(chǔ)上再留取部分標(biāo)本送TCT檢查。需要指出的是，CS+TCT組的TBNA標(biāo)本在抽吸獲得穿刺液后將大部分液體注射在玻片上并用另一張空玻璃片進(jìn)行壓片，剩余的液體注入30mL Gytolyt液的TCT收集瓶中，并用1mL生理鹽水沖洗穿刺針管道，將沖洗液亦注入TCT收集瓶。對同一部位的TBNA穿刺不少于3針，至少獲得6張CS玻片及1個TCT瓶。獲得的CS標(biāo)本涂片壓片后1min內(nèi)使用95%的酒精固定，所有標(biāo)本均送病理檢查，事先不告知病理醫(yī)師臨床診斷。

1.3 細(xì)胞學(xué)陽性判定標(biāo)準(zhǔn)

按照文獻(xiàn)中對細(xì)胞學(xué)結(jié)果的評估方式[2，4，6]，以每例患者CS涂片中任何1張涂片發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞則判定為該例患者CS涂片陽性，所有涂片未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞則判定為該患者CS涂片陰性，如發(fā)現(xiàn)可疑癌細(xì)胞，對照組織學(xué)結(jié)果如為陽性，則亦認(rèn)為該CS涂片陽性。TCT如發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞則認(rèn)為該例TCT陽性，否則判定陰性。CS或TCT發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞或可疑癌細(xì)胞，對照組織學(xué)結(jié)果為陰性的，判定該方法結(jié)果假陽性。組織學(xué)結(jié)果為手術(shù)或支氣管鏡下活檢標(biāo)本，以組織學(xué)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有的統(tǒng)計分析均采用SPSS for Mac版本20.0（SPSS公司）。計量資料用（x±s）表示，計數(shù)資料用率（%）表示，用 Pearson卡方檢驗(yàn)比較診斷的敏感度和特異度。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 組織病理結(jié)果及分類

在CS組中，經(jīng)過組織病理學(xué)證實(shí)的肺癌54例（87.1%），其中非小細(xì)胞癌48例（88.9%），小細(xì)胞癌5例（9.2%），未分型癌1例（1.9%）；CS+TCT組中，經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的肺癌52例（80.0%），其中非小細(xì)胞癌44例（84.6%），小細(xì)胞癌7例（13.5%），未分型癌1例（1.9%），見表1。兩組的病例總數(shù)及肺癌病例數(shù)均較相近，無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。

表1 兩組病例的組織學(xué)分型情況[n（%）]

2.2 CS、TCT的診斷敏感性和特異性

在CS組中，CS陽性41例（66.1%），陰性21例（33.9%），CS的敏感性、特異性分別為75.9%、100.0%；CS+TCT組中，陽性50例（76.9%），陰性15例（23.1%），CS+TCT的敏感性、特異性分別為96.2%、100.0%； CS與CS+TCT相比，兩者的敏感性有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.000046<0.01），特異性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）見表2。以上結(jié)果以組織病理學(xué)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，見表3。

表2 兩組方法敏感性、特異性差異（%）

注：兩組敏感性、特異性以組織學(xué)為金標(biāo)準(zhǔn)

表3 兩組方法對照組織病理學(xué)結(jié)果

注：以組織學(xué)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)

2.3 腫瘤的病理學(xué)分型情況

將兩種方法診斷的肺癌病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CS組對肺癌類型分型準(zhǔn)確性為33例（80.5%），CS+TCT組分型的準(zhǔn)確性為47例（94%），兩組分型率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004<0.01）。對兩組分型錯誤的病例進(jìn)行分析，CS組中分型不準(zhǔn)確的8例，其中未具體分型、僅分型為非小細(xì)胞癌的5例，將鱗癌錯分為腺癌的2例，僅判斷為惡性腫瘤細(xì)胞的1例。而CS+TCT組中，3例未能準(zhǔn)確分型的均僅判斷為非小細(xì)胞癌。endprint

3 討論

TBNA技術(shù)是以支氣管鏡為媒介在支氣管管腔內(nèi)對腔外的肺癌病灶或淋巴結(jié)進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢的一種微創(chuàng)診斷方法，隨著該技術(shù)的普及，肺癌的診斷率得到了進(jìn)一步的提升。但由于TBNA穿刺針纖細(xì)的特點(diǎn)，有時獲取的標(biāo)本由于細(xì)胞數(shù)量不足，導(dǎo)致病理學(xué)診斷上存在困難。常規(guī)的直接涂片CS法雖然方便，但存在涂片厚薄不均勻、背景不清晰，容易導(dǎo)致鏡下觀察的困難[7]。而TCT技術(shù)的出現(xiàn)則彌補(bǔ)了CS法存在的不足[8-10]，其具有以下特點(diǎn)：①細(xì)胞利用率高；②對細(xì)胞背景進(jìn)行凈化，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)清晰、背景干凈，易于鏡下觀察；③使制作后涂片的細(xì)胞分布均勻，鏡檢快速、省力，減少人為誤差；④必要時可多制片，以備進(jìn)行免疫組化檢查。

本研究中將TCT技術(shù)應(yīng)用于經(jīng)TBNA所獲取的細(xì)胞學(xué)診斷，發(fā)現(xiàn)其敏感性為96.2%，高于CS法（75.9%）且兩者具有統(tǒng)計學(xué)差異，而CS+TCT與單獨(dú)使用TCT相比，兩者的敏感性無統(tǒng)計學(xué)差異。研究表明，TBNA診斷使用TCT法可能優(yōu)于CS法。對照相關(guān)研究結(jié)果亦證實(shí)TCT的敏感性高于CS[11]，而兩者的特異性均較高且不具有統(tǒng)計學(xué)差異，這與我們的研究結(jié)果相符。CS法可能存在人為涂片較厚或涂片不均勻，導(dǎo)致細(xì)胞重疊，且因TBNA穿刺帶有較多紅細(xì)胞，干擾鏡下觀察的清晰度，致使病理診斷醫(yī)師無法作出鏡下判斷，部分CS涂片甚至因?yàn)橥科^厚成為“廢片”。這也可能是本研究中CS組的病理分型準(zhǔn)確率低于CS+TCT組的原因。

有報道顯示TCT有存在假陽性的可能[12]，TCT制片時有可能使細(xì)胞皺縮或核內(nèi)結(jié)構(gòu)不清，或因背景成份缺乏而導(dǎo)致。本研究對照組織病理學(xué)結(jié)果后未發(fā)現(xiàn)TCT出現(xiàn)誤診病例，這可能與本研究中的病例數(shù)量較少有關(guān)。但本研究中CS組則出現(xiàn)對涂片的病理分型不夠準(zhǔn)確的情況明顯多于CS+TCT組，且兩組的分型差異有統(tǒng)計學(xué)意義。另一方面，CS組的假陽性也比較常見，國內(nèi)有研究[10，13]亦反復(fù)提及使用CS法制作涂片需要注意涂片的厚薄，應(yīng)避免將過多的細(xì)胞液積留在玻片上，正確的方法是將少量細(xì)胞打在玻片后迅速使用推片法或壓片法將細(xì)胞或細(xì)胞液均勻薄層抹開，就如血液科骨髓穿刺涂片一般的細(xì)膩方可制成優(yōu)良的CS涂片，而涂片后迅速點(diǎn)上95%的酒精亦是避免細(xì)胞退變的重要因素。本研究已嚴(yán)格按照以上方法來制作CS涂片。

另外，TCT所具有的連續(xù)制片及進(jìn)一步的免疫組化功能是CS所不具備的。TCT不但能被TBNA標(biāo)本所利用，在其他細(xì)胞學(xué)診斷方法如肺泡灌洗、黏膜刷檢亦具有比CS法更高的敏感性特點(diǎn)?？偟膩碚f，TCT可以提高TBNA細(xì)胞學(xué)診斷的敏感性[14，15]，同時簡化臨床取材、制片的流程，減輕病理學(xué)醫(yī)師鏡下診斷的難度，因此，TBNA的TCT方法值得推廣應(yīng)用到臨床。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 趙方輝，陳俊峰，高曉虹，等. 子宮頸癌篩查及早診早治方案的績效和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價[J]. 中華腫瘤雜志，2012， 34（8）：632-636.

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（收稿日期：2014-01-28）endprint

3 討論

TBNA技術(shù)是以支氣管鏡為媒介在支氣管管腔內(nèi)對腔外的肺癌病灶或淋巴結(jié)進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢的一種微創(chuàng)診斷方法，隨著該技術(shù)的普及，肺癌的診斷率得到了進(jìn)一步的提升。但由于TBNA穿刺針纖細(xì)的特點(diǎn)，有時獲取的標(biāo)本由于細(xì)胞數(shù)量不足，導(dǎo)致病理學(xué)診斷上存在困難。常規(guī)的直接涂片CS法雖然方便，但存在涂片厚薄不均勻、背景不清晰，容易導(dǎo)致鏡下觀察的困難[7]。而TCT技術(shù)的出現(xiàn)則彌補(bǔ)了CS法存在的不足[8-10]，其具有以下特點(diǎn)：①細(xì)胞利用率高；②對細(xì)胞背景進(jìn)行凈化，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)清晰、背景干凈，易于鏡下觀察；③使制作后涂片的細(xì)胞分布均勻，鏡檢快速、省力，減少人為誤差；④必要時可多制片，以備進(jìn)行免疫組化檢查。

本研究中將TCT技術(shù)應(yīng)用于經(jīng)TBNA所獲取的細(xì)胞學(xué)診斷，發(fā)現(xiàn)其敏感性為96.2%，高于CS法（75.9%）且兩者具有統(tǒng)計學(xué)差異，而CS+TCT與單獨(dú)使用TCT相比，兩者的敏感性無統(tǒng)計學(xué)差異。研究表明，TBNA診斷使用TCT法可能優(yōu)于CS法。對照相關(guān)研究結(jié)果亦證實(shí)TCT的敏感性高于CS[11]，而兩者的特異性均較高且不具有統(tǒng)計學(xué)差異，這與我們的研究結(jié)果相符。CS法可能存在人為涂片較厚或涂片不均勻，導(dǎo)致細(xì)胞重疊，且因TBNA穿刺帶有較多紅細(xì)胞，干擾鏡下觀察的清晰度，致使病理診斷醫(yī)師無法作出鏡下判斷，部分CS涂片甚至因?yàn)橥科^厚成為“廢片”。這也可能是本研究中CS組的病理分型準(zhǔn)確率低于CS+TCT組的原因。

有報道顯示TCT有存在假陽性的可能[12]，TCT制片時有可能使細(xì)胞皺縮或核內(nèi)結(jié)構(gòu)不清，或因背景成份缺乏而導(dǎo)致。本研究對照組織病理學(xué)結(jié)果后未發(fā)現(xiàn)TCT出現(xiàn)誤診病例，這可能與本研究中的病例數(shù)量較少有關(guān)。但本研究中CS組則出現(xiàn)對涂片的病理分型不夠準(zhǔn)確的情況明顯多于CS+TCT組，且兩組的分型差異有統(tǒng)計學(xué)意義。另一方面，CS組的假陽性也比較常見，國內(nèi)有研究[10，13]亦反復(fù)提及使用CS法制作涂片需要注意涂片的厚薄，應(yīng)避免將過多的細(xì)胞液積留在玻片上，正確的方法是將少量細(xì)胞打在玻片后迅速使用推片法或壓片法將細(xì)胞或細(xì)胞液均勻薄層抹開，就如血液科骨髓穿刺涂片一般的細(xì)膩方可制成優(yōu)良的CS涂片，而涂片后迅速點(diǎn)上95%的酒精亦是避免細(xì)胞退變的重要因素。本研究已嚴(yán)格按照以上方法來制作CS涂片。

另外，TCT所具有的連續(xù)制片及進(jìn)一步的免疫組化功能是CS所不具備的。TCT不但能被TBNA標(biāo)本所利用，在其他細(xì)胞學(xué)診斷方法如肺泡灌洗、黏膜刷檢亦具有比CS法更高的敏感性特點(diǎn)。總的來說，TCT可以提高TBNA細(xì)胞學(xué)診斷的敏感性[14，15]，同時簡化臨床取材、制片的流程，減輕病理學(xué)醫(yī)師鏡下診斷的難度，因此，TBNA的TCT方法值得推廣應(yīng)用到臨床。

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[8] Tombesi P， Nielsen I， Tassinari D， et al. Transthoracic ultrasonography-guided core needle biopsy of pleural-based lung lesions： prospective randomized comparison between a Tru-cut-type needle and a modified Menghini-type needle[J]. Ultraschall Med， 2009，30（4）：390-395.

[9] Kim S， Owens CL. Analysis of thin prep cytology in establishing the diagnosis of small cell carcinoma of lung[J]. Cancer， 2009 ，117（1）：51-56.

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[11] 廉海容，張秀芹，周靜. 經(jīng)支氣管針吸活檢結(jié)合液基薄層細(xì)胞檢查診斷肺癌45例分析[J]. 安徽醫(yī)學(xué)，2012， 16（7）：956-957.

[12] Collins GR， Thomas J， Joshi N， et al. The diagnostic value of cell block as an adjunct to liquid-based cytology of bronchial washing specimens in the diagnosis and subclassification of pulmonary neoplasms[J]. Cancer Cytopathol， 2012 ，120（2）：134-141.

[13] 陳成水，蔡國平. 優(yōu)化細(xì)針抽吸活檢細(xì)胞病理學(xué)檢查[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2010，33（1）：60-62.

[14] 張恒，徐亮，閔生萍， 等. 液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測技術(shù)在肺癌診斷中的應(yīng)用[J]. 中華全科醫(yī)學(xué)，2011，9（8）：1296-1297.

[15] 岑慧，龍發(fā)，李惠， 等. 液基細(xì)胞學(xué)檢測技術(shù)和傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)涂片對肺癌的診斷價值比較[J]. 中國全科醫(yī)學(xué)，2009， 12（20）：1849-1851.

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3 討論

TBNA技術(shù)是以支氣管鏡為媒介在支氣管管腔內(nèi)對腔外的肺癌病灶或淋巴結(jié)進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢的一種微創(chuàng)診斷方法，隨著該技術(shù)的普及，肺癌的診斷率得到了進(jìn)一步的提升。但由于TBNA穿刺針纖細(xì)的特點(diǎn)，有時獲取的標(biāo)本由于細(xì)胞數(shù)量不足，導(dǎo)致病理學(xué)診斷上存在困難。常規(guī)的直接涂片CS法雖然方便，但存在涂片厚薄不均勻、背景不清晰，容易導(dǎo)致鏡下觀察的困難[7]。而TCT技術(shù)的出現(xiàn)則彌補(bǔ)了CS法存在的不足[8-10]，其具有以下特點(diǎn)：①細(xì)胞利用率高；②對細(xì)胞背景進(jìn)行凈化，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)清晰、背景干凈，易于鏡下觀察；③使制作后涂片的細(xì)胞分布均勻，鏡檢快速、省力，減少人為誤差；④必要時可多制片，以備進(jìn)行免疫組化檢查。

本研究中將TCT技術(shù)應(yīng)用于經(jīng)TBNA所獲取的細(xì)胞學(xué)診斷，發(fā)現(xiàn)其敏感性為96.2%，高于CS法（75.9%）且兩者具有統(tǒng)計學(xué)差異，而CS+TCT與單獨(dú)使用TCT相比，兩者的敏感性無統(tǒng)計學(xué)差異。研究表明，TBNA診斷使用TCT法可能優(yōu)于CS法。對照相關(guān)研究結(jié)果亦證實(shí)TCT的敏感性高于CS[11]，而兩者的特異性均較高且不具有統(tǒng)計學(xué)差異，這與我們的研究結(jié)果相符。CS法可能存在人為涂片較厚或涂片不均勻，導(dǎo)致細(xì)胞重疊，且因TBNA穿刺帶有較多紅細(xì)胞，干擾鏡下觀察的清晰度，致使病理診斷醫(yī)師無法作出鏡下判斷，部分CS涂片甚至因?yàn)橥科^厚成為“廢片”。這也可能是本研究中CS組的病理分型準(zhǔn)確率低于CS+TCT組的原因。

有報道顯示TCT有存在假陽性的可能[12]，TCT制片時有可能使細(xì)胞皺縮或核內(nèi)結(jié)構(gòu)不清，或因背景成份缺乏而導(dǎo)致。本研究對照組織病理學(xué)結(jié)果后未發(fā)現(xiàn)TCT出現(xiàn)誤診病例，這可能與本研究中的病例數(shù)量較少有關(guān)。但本研究中CS組則出現(xiàn)對涂片的病理分型不夠準(zhǔn)確的情況明顯多于CS+TCT組，且兩組的分型差異有統(tǒng)計學(xué)意義。另一方面，CS組的假陽性也比較常見，國內(nèi)有研究[10，13]亦反復(fù)提及使用CS法制作涂片需要注意涂片的厚薄，應(yīng)避免將過多的細(xì)胞液積留在玻片上，正確的方法是將少量細(xì)胞打在玻片后迅速使用推片法或壓片法將細(xì)胞或細(xì)胞液均勻薄層抹開，就如血液科骨髓穿刺涂片一般的細(xì)膩方可制成優(yōu)良的CS涂片，而涂片后迅速點(diǎn)上95%的酒精亦是避免細(xì)胞退變的重要因素。本研究已嚴(yán)格按照以上方法來制作CS涂片。

另外，TCT所具有的連續(xù)制片及進(jìn)一步的免疫組化功能是CS所不具備的。TCT不但能被TBNA標(biāo)本所利用，在其他細(xì)胞學(xué)診斷方法如肺泡灌洗、黏膜刷檢亦具有比CS法更高的敏感性特點(diǎn)。總的來說，TCT可以提高TBNA細(xì)胞學(xué)診斷的敏感性[14，15]，同時簡化臨床取材、制片的流程，減輕病理學(xué)醫(yī)師鏡下診斷的難度，因此，TBNA的TCT方法值得推廣應(yīng)用到臨床。

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（收稿日期：2014-01-28）endprint