仲明惟，劉少壯，張光永，王琰珉，張 翔，劉 騰，閆治波，胡三元

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南，250012)

世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，截至2008年，全球14 億成人超重，其中有超過(guò)5 億的肥胖患者［1］。在美國(guó)，肥胖成年人的比例為30%［2］;2030年此指數(shù)將增加到50%［3］。肥胖問(wèn)題不僅僅出現(xiàn)在成人中，在兒童中同樣存在。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)有17%的肥胖兒童［2］，至2030年可能增加到30%［3］，其中75%的兒童成年后依然有肥胖的困擾［4］。肥胖對(duì)于2 型糖尿病、高血壓、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭、腫瘤、肝臟疾病、睡眠呼吸暫停綜合征、不孕癥、關(guān)節(jié)退行性變、抑郁癥及癡呆等疾病而言，是一個(gè)主要的危險(xiǎn)因素［5-7］。據(jù)2010年統(tǒng)計(jì)，我國(guó)成年人超重率為30. 6%，男性、女性分別為31. 5%、29.7%;肥 胖 率 為12. 0%，男 性 與 女 性 分 別 為11. 9%、12.1%，且超重率及肥胖率均呈上升趨勢(shì)［8］。

2 型糖尿病可引起血管并發(fā)癥，使過(guò)早死亡的發(fā)生率顯著增加［9-12］。WHO 預(yù)測(cè)2000～2030年全球人口數(shù)將增加37%，而糖尿病患者將增加114%［12］。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(international diabetes federation，IDF)統(tǒng)計(jì)，截至2013年，糖尿病患病人數(shù)為3.82 億，預(yù)計(jì)至2035年將增長(zhǎng)到5.92 億［13］。不可忽視的是，糖尿病的巨大后備軍——糖耐量受損人數(shù)將從2010年的3.44 億增至2030年的4.72 億［14］。IDF 報(bào)告指出80%的糖尿病負(fù)擔(dān)來(lái)自中低收入國(guó)家［13］，其中60%來(lái)自亞洲［15］。近年，我國(guó)糖尿病發(fā)病率迅速增加，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年我國(guó)≥18 歲的居民糖尿病患病率為9.65%，其中男性為10.24%，女性為9.04%［16］。

1954年，Kremen 與Linner 等報(bào)道了首例空回腸旁路術(shù)(jejunoileal bypass，JIB)，此后又出現(xiàn)了多種減重手術(shù)，如膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)(biliopancreatic diversion，BPD)合并/不合并十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)(duodenal switch，DS)、可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)(adjustable gastric banding，AGB)、Roux-en-Y 胃旁路術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)、袖狀胃切除術(shù)(sleeve gastrectomy，SG)等。雖然膽胰轉(zhuǎn)流/十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)BPD/DS 較RYGB 具有更好的減肥效果，但其術(shù)后營(yíng)養(yǎng)不良的相關(guān)并發(fā)癥較多［17-19］。Griffen 等進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，相較RYGB，JIB 具有更高的并發(fā)癥發(fā)生率，且減肥效果弱于RYGB［20］。此外的兩項(xiàng)對(duì)照研究也得到了相似的結(jié)果［21-22］。因此，在20 世紀(jì)80年代，JIB 已很少應(yīng)用于減重手術(shù)中。雖然隨機(jī)對(duì)照研究顯示，術(shù)后5年RYGB 的減重效果明顯優(yōu)于腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)(laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB)［23-24］，但鑒于RYGB 較長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間及較高的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，LAGB 仍被廣泛應(yīng)用于臨床。近年，有隨機(jī)對(duì)照研究顯示，SG 與RYGB 的短期減重效果相當(dāng)［25-26］;而SG 的操作相對(duì)簡(jiǎn)單，且發(fā)生并發(fā)癥的可能性小。

SG 或腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)是限制性減重手術(shù)，它最初是為高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)患者設(shè)計(jì)的減重手術(shù)的第一步，此后可轉(zhuǎn)為RYGB 等其他術(shù)式。LSG 的中期減重效果優(yōu)于LAGB［27-29］，甚至可以與RYGB 相媲美。據(jù)報(bào)道，LSG 的額外體重丟失百分比(% excess body weight loss，%EWL)可達(dá)63%～75%。LSG 術(shù)后2 型糖尿病的緩解率可達(dá)82%～84%［26-27，30-32］。但同其他限制性減重手術(shù)一樣［33-37］，LSG 的長(zhǎng)期減重效果或許并不樂(lè)觀。有報(bào)道稱，LSG 術(shù)后5年可出現(xiàn)體重反彈［38-39］。盡管如此，LSG 的效果仍然明顯優(yōu)于其他純限制性減重手術(shù)。因此，我們有理由相信，相對(duì)其他純限制性手術(shù)而言，LSG 具有獨(dú)特的減重及緩解2 型糖尿病的機(jī)制。本文通過(guò)回顧SG 減重及緩解2型糖尿病機(jī)制的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其減重及緩解2 型糖尿病的機(jī)制進(jìn)行說(shuō)明。

1 SG和/或LSG術(shù)后相關(guān)激素的改變

有報(bào)告顯示，在大鼠靜脈或腦室內(nèi)予以胃促生長(zhǎng)素(Ghrelin)后，胃酸分泌、胃動(dòng)力呈劑量依賴性增加［40-41］，從而促進(jìn)了攝食的增加及食欲的增強(qiáng)。研究顯示，2 型糖尿病患者血漿中Ghrelin 水平低于正常水平［42］。目前，Ghrelin 的生理作用尚未完全解釋清楚。LSG 術(shù)后可引起Ghrelin 的下降［25-26，43-46］。但在其他的限制性減重手術(shù)中Ghrelin 表現(xiàn)為無(wú)明顯變化甚至升高［47-53］。有對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，分別檢測(cè)LSG、LAGB 術(shù)后1 個(gè)月及12 個(gè)月血中Ghrelin 的濃度，LSG術(shù)后患者血中Ghrelin 的濃度明顯下降，而LAGB 術(shù)后血中Ghrelin 的濃度是上升的，且這種上升與體重的減輕是呈比例的［45］。這種血中Ghrelin 濃度的差異可能是LSG 減重效果優(yōu)于LAGB 的原因之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也有相似結(jié)果，大鼠SG術(shù)后Ghrelin 濃度明顯降低，而AGB 術(shù)后Ghrelin 的濃度升高。此研究還認(rèn)為，LSG 術(shù)后Ghrelin 的敏感性是升高的，而AGB 術(shù)后Ghrelin 的敏感性無(wú)明顯變化［46］。另有LSG 與RYGB 的對(duì)比研究表明，雖然兩種術(shù)式的減重效果相當(dāng)，但LSG 術(shù)后空腹Ghrelin 水平是降低的，而RYGB 術(shù)后空腹Ghrelin 水平無(wú)明顯變化。LSG 與其他的限制性減重手術(shù)相比，它切除了胃底。而胃底是Ghrelin 分泌的主要部位。LSG 術(shù)中完全胃底切除是非常重要的。研究表明，胃底的不完全切除可作為單一因素影響LSG 術(shù)后Ghrelin 水平的升高、體重的反彈，甚至需再次手術(shù)切除膨脹的胃底［54］。

雖然LSG 未對(duì)腸道進(jìn)行操作，但LSG 術(shù)后某些腸道激素的水平還是發(fā)生了變化。目前認(rèn)為，腸道激素的變化在RYGB 術(shù)后體重減輕及2 型糖尿病緩解的機(jī)制中具有重要作用。同樣，在其他的減重手術(shù)包括LSG 術(shù)中，腸道激素的變化對(duì)于體重減輕及2 型糖尿病的緩解可能也起到了非常重要的作用。

酪酪肽(peptide YY，PYY)是一種可抑制食欲的腸道激素，可抑制嚙齒類動(dòng)物、靈長(zhǎng)類動(dòng)物及人類的攝食［55］。研究發(fā)現(xiàn)，LSG 術(shù)后1 周可觀測(cè)到餐后PYY 水平的升高［25］。而LSG 術(shù)后餐后PYY 水平的升高至少可持續(xù)到術(shù)后12 個(gè)月［26，56］，且其升高水平與RYGB 術(shù)后相當(dāng)［25-26，56］。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是30 個(gè)氨基酸的多肽，是目前所知最強(qiáng)的葡萄糖依賴型的胰島素分泌促進(jìn)激素。GLP-1 是隨食物在腸道的消化吸收過(guò)程而分泌的，食物刺激腸道后，腸道L 細(xì)胞分泌GLP-1，糖類、脂類刺激作用最強(qiáng)，正常人餐后5～30 min 內(nèi)，血漿中GLP-1 的濃度顯著上升［57］。GLP-1 可促進(jìn)胰島素的生物合成與分泌，刺激胰島β細(xì)胞的增殖與分化，抑制胰島細(xì)胞凋亡，抑制胰高血糖素分泌，抑制餐后胃排空等作用［58-61］。LSG 術(shù)后同樣可觀測(cè)到餐后GLP-1 水平的升高，但這種升高并不如RYGB 術(shù)后明顯［25-26］。目前這些腸道激素水平升高的機(jī)制尚未明確。

1994年，F(xiàn)riedman 等對(duì)肥胖的研究作出了巨大貢獻(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn)了瘦素——一種肥胖相關(guān)基因的產(chǎn)物，而這種物質(zhì)在肥胖與2 型糖尿病的發(fā)展中具有重要作用［62］。瘦素(leptin)主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)與下丘腦內(nèi)特異受體結(jié)合來(lái)減少神經(jīng)肽Y(NPY)的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)食欲與能量代謝。Leptin可增強(qiáng)骨骼肌內(nèi)葡萄糖的攝取與氧化，減少肝糖原的輸出。在肥胖、糖尿病個(gè)體中，血液leptin 水平明顯增加，可能由于存在leptin 抵抗的原因。此時(shí)高水平的瘦素并未發(fā)揮降低體重、血糖的作用。目前認(rèn)為，在肥胖患者中，高水平的瘦素并不能抑制食欲，對(duì)于食欲的抑制還依賴于瘦素的敏感性［63］。目前在人體實(shí)驗(yàn)中，均發(fā)現(xiàn)SG 術(shù)后leptin 水平降低［64］。但有報(bào)道稱，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中雖然leptin 的水平也降低，但在下丘腦瘦素、黑皮質(zhì)素-4 受體的表達(dá)及腹膜內(nèi)瘦素敏感性中，并未觀察到相應(yīng)的改變［65］，提示瘦素抵抗可能并未得到改善。

目前很多研究結(jié)果支持這種SG 術(shù)后相關(guān)激素水平的改變有助于減重及2 型糖尿病的緩解，但這些激素的作用機(jī)制及SG 術(shù)后這些激素的改變?cè)蛉孕柽M(jìn)一步探索。

2 SG和/或LSG術(shù)后胃腸道動(dòng)力學(xué)的改變對(duì)能量攝入的影響及其與某些腸道激素改變的相互作用

較早的研究認(rèn)為，胃旁路術(shù)后胃排空的速度是減慢的，但這種胃排空的減慢與體重的減輕無(wú)關(guān)［66-67］。目前，我們普遍認(rèn)為，RYGB 及SG 術(shù)后胃排空速度是增加的［68］。胃排空速度的改變與某些胃腸道激素分泌存在相互作用，并對(duì)能量的攝入產(chǎn)生重要影響。

研究表明，胃排空對(duì)于食欲及能量的攝取均有影響［69-72］。雖然從直覺(jué)上而言，快速胃排空應(yīng)導(dǎo)致食欲增強(qiáng)，但事實(shí)上，胃排空的速度對(duì)于食欲控制是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程。當(dāng)食物進(jìn)入胃并隨后排入腸道時(shí)，胃的膨脹、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)刺激小腸的物理及化學(xué)感受器、胃腸道分泌的各種激素等多種因素共同參與食欲及飽腹感的調(diào)節(jié)，從而控制能量的攝入，抑制餐后進(jìn)食行為［73-74］。胃的膨脹可通過(guò)刺激胃的張力感受器，并將信號(hào)傳入大腦，從而完成對(duì)食欲的調(diào)節(jié)［75-76］。胃竇的膨脹及飽腹感的聯(lián)系是非常緊密的［77-78］。此外，進(jìn)食量與上一餐的胃殘留內(nèi)容物的量是呈反比的［79］。

這些研究表明，加速胃排空，降低胃內(nèi)張力可能導(dǎo)致過(guò)多的食物攝入。然而，除了胃的膨脹外，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入小腸對(duì)于食欲及飽腹感也至關(guān)重要［80］。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入小腸后可刺激多種腸肽的釋放，這些腸肽釋放入血并間接地通過(guò)迷走神經(jīng)抑制食欲［81-82］。進(jìn)食后，位于十二指腸、空腸的I 細(xì)胞可釋放膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)［83］，而主要位于末端小腸的L 細(xì)胞可釋放GLP-1、PYY。GLP-1、PYY 對(duì)于食物的攝取均有雙相反應(yīng)［82］。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)十二指腸的刺激很有可能產(chǎn)生一種或幾種神經(jīng)和/或體液信號(hào)，這些信號(hào)作用于遠(yuǎn)端小腸，刺激GLP-1 與PYY 的早期釋放［84-87］。而隨后才是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)直接作用于末端小腸從而導(dǎo)致GLP-1 及PYY 的分泌［82-88］。餐后早期，快速的胃排空與血漿CCK［89-90］、GLP-1［85，91］、PYY［90-92］水平直接相關(guān)。

進(jìn)一步研究證實(shí)，GLP-1 的釋放對(duì)于胃排空的速度而言存在一個(gè)閾值［85］。雖然GLP-1、PYY、CCK 的釋放會(huì)抑制胃排空［93］，但這種胃排空抑制的途徑對(duì)于刺激腸道控制攝食而言并不是必需的［74，94］，而是很有可能直接作用于飽腹感中樞［74，94-95］。相反，Ghrelin 可加快胃排空速度［96］。Ghrelin 可促進(jìn)胃排空，而快速的胃排空與較低的Ghrelin 濃度有關(guān)［97-98］，較低的Ghrelin 濃度反過(guò)來(lái)又與食欲的降低有關(guān)［97］。這些研究表明，胃排空速度減慢可能會(huì)在增加并延長(zhǎng)胃膨脹的同時(shí)，延遲或減少CCK、GLP-1、PYY 的釋放。這樣雖然胃膨脹所引起的飽腹感會(huì)增加，但傳入大腦的腸道飽脹信號(hào)卻會(huì)降低［99］。食糜較快的從胃小囊中排出被認(rèn)為在RYGB 術(shù)后厭食相關(guān)的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)中起了重要作用［91，100-101］。而SG 術(shù)后胃排空速度同RYGB 術(shù)后一樣也是加快的［68］。研究認(rèn)為，SG 雖然未造成十二指腸的曠置，但加速的胃排空可能參與了術(shù)后GLP-1［102］及PYY［58］等分泌的增加。SG 作為一種減重手術(shù)，其中期減重效果優(yōu)于LAGB［27-29］，甚至可與RYGB 相媲美。LSG 術(shù)后2 型糖尿病的緩解率可達(dá)82%～84%［26-27，30-32］，并具有操作簡(jiǎn)單、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)。但截至目前，SG 的減重及緩解2 型糖尿病的機(jī)制尚未明確。本課題組目前正從事SG 后減重及2 型糖尿病緩解機(jī)制的相關(guān)研究。我們認(rèn)為，SG 術(shù)后胃腸道動(dòng)力學(xué)及相關(guān)激素水平的改變可能分別作為其減重及2 型糖尿病緩解機(jī)制的一部分，也可能在二者相互作用的基礎(chǔ)上共同參與到減重及2 型糖尿病緩解的機(jī)制中。今后的研究應(yīng)進(jìn)一步闡釋其胃腸道動(dòng)力、相關(guān)激素改變的原因及這些改變具體是通過(guò)何種途徑作用的。通過(guò)進(jìn)一步的研究，我們希望給肥胖及2 型糖尿病的治療帶來(lái)新的啟示，甚至進(jìn)一步揭示肥胖與2 型糖尿病的發(fā)病原因，以指導(dǎo)肥胖及2 型糖尿病的預(yù)防。

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