梁志高

（華東師范大學特殊教育系 上海 200062）

威廉姆斯綜合癥（Wi l l i a m s S y n d r o m e）是由第七條染色體長臂近端（7 q 11.23）區(qū)域的缺失所導致的一種神經性發(fā)育障礙[1]。此缺失的基因片段超過25個基因，這些基因異常導致了一系列的病理改變。雖屬于常染色體顯性遺傳疾病，但大部分為散發(fā)病例，極少有家族史，在一些病例中可以發(fā)現(xiàn)不同的大腦損傷問題，其疾病發(fā)生率約為1/20,000，最新的數(shù)據(jù)估計其發(fā)病率高達1/7,500[2]。由于威廉姆斯綜合癥是一種基因微缺失的障礙，對于該類障礙的研究有助于了解基因型與表現(xiàn)型之間的關系，并揭示那些造成糖尿病、抑郁癥等疾病的基因類型。

威廉姆斯綜合癥患者臨床表現(xiàn)具有多樣性，主要為發(fā)育遲緩、伴隨有多種疾病、認知方面的障礙、情緒以及行為方面的問題等。這類兒童適應能力較差，孩子也許會覺得周圍環(huán)境的變化很可怕。如果某一常規(guī)被打破，面對新情況的預想會使孩子感到不安。這種不安可能導致焦慮，并以不同方式顯示出來。孩子或會變得漠然、或是充滿攻擊性、或是敏感、或者出現(xiàn)睡眠問題、抓傷自己或產生單調重復的動作。有研究表明威廉姆斯綜合癥患者的腦功能和結構異于正常個體，而其內分泌系統(tǒng)同樣也異乎常人。本文主要從遺傳學研究、影像學研究以及生理生化研究三方面來介紹當前威廉姆斯綜合癥的生物學研究進展。

一、遺傳學研究

遺傳學是研究基因的結構、功能及其變異、傳遞和表達規(guī)律的一門學科。對于威廉姆斯綜合癥的遺傳學研究主要關注于患者的基因結構和功能。威廉姆斯綜合癥的診斷除了依賴于臨床特征標準之外，最主要的是通過精確的實驗測試。其中使用最為廣泛的就是熒光原位雜交方法（F l u o r e s c e n c e i n S i t u H y b r i d i z a t i o n,F I S H），該方法是一種物理圖譜繪制方法，使用熒光素標記探針，以檢測探針和分裂中期的染色體或分裂間期的染色質的雜交。F I S H的基本原理是將D N A(或R N A)探針用特殊的核苷酸分子標記,然后將探針直接雜交到染色體或D N A纖維切片上,再用與熒光素分子偶聯(lián)的單克隆抗體與探針分子特異性結合來檢測D N A序列在染色體或D N A纖維切片上的定性、定位、相對定量分析。該方法不僅用于威廉姆斯綜合癥的臨床診斷，而且也廣泛地應用于該類疾病的遺傳學研究。另一種用于研究基因問題的方法比較基因組雜交（C o m p a r a t i v e G e n o m e H y b r i d i z a t i o n；C G H）是一種改進的染色體熒光原位雜交，用切口平移法分別標記上不同的熒光。

通過這兩種主要的研究方法，研究者們發(fā)現(xiàn)威廉姆斯綜合癥第七條染色體長臂近端區(qū)域的基因缺失超過了25個，研究者們相信這些基因的缺失是造成威廉姆斯綜合癥一系列癥狀的原因。在這些缺失的基因中有5種最為常見，即C L I P 2,E L N,G T F 2 I,G T F 2 I R D 1,L I M K 1。前三種基因的缺失影響患者的視覺空間能力，并造成特殊的行為問題；G T F 2 I R D 1造成患者獨特的面部特征，而L I M K 1則造成心血管疾?。ㄌ貏e是主動脈瓣上狹窄）。

二、影像學研究

近年來，對于威廉姆斯綜合癥患者神經基礎的研究取得了一定的進展。與正常人相比，威廉姆斯綜合癥患者的腦結構和功能均存在異常。

（一）腦的結構異常

從結構方面來看，采用結構性磁共振的方法（S t r u c t u r a l M R I），研究者們發(fā)現(xiàn)，與常人相比威廉姆斯綜合癥患者存在腦體積減小[3]、胼胝體形態(tài)改變[4]以及初級視覺皮質細胞的大小和密度變化等問題[5]。腦體積的減小主要集中在頂葉、枕葉和灰質這三個區(qū)域，這種體積的減小并不是整體性的，而是遵循某種結構模式。與常人相比，患者的枕葉和頂葉的減小較為明顯，同時頂葉出現(xiàn)不均衡的減少現(xiàn)象，特別是在其右側。患者也存在灰質減少的問題，運用像素形態(tài)分析法進行分析發(fā)現(xiàn)灰質的減少主要集中在三個區(qū)域：頂內溝（深度降低）、第三腦室周圍以及眶額葉皮質[6]。然而額葉、顳葉、杏仁核、海馬、海馬回及小腦并未減小，體積甚至比正常發(fā)育個體的還要大一點。這說明威廉姆斯綜合癥患者的腦結構存在巨大的差異性。

1.胼胝體

胼胝體是大腦最大的白質帶，它連接大腦的左右兩個半球，大腦兩半球間的通信多數(shù)是通過胼胝體進行的。S c h m i t t等人（2001）采用M R I技術對威廉姆斯綜合癥患者的胼胝體及其主要分區(qū)進行了研究，研究結果表明與控制組相比，患者胼胝體的后部有明顯的減小。更為有趣的發(fā)現(xiàn)是胼胝體的這一部分包含大量的白質神經束，這部分區(qū)域連接腦的視覺相關區(qū)域，這一發(fā)現(xiàn)與已經證實的威廉姆斯綜合癥患者視覺空間能力問題相一致。因此，胼胝體的前部區(qū)域完整而后部存在問題。胼胝體前部與額葉、顳葉相聯(lián)系，這部分未受損也可能說明證實了，這部分區(qū)域所聯(lián)系的功能（語言、情感）未受損[7]。S c h m i t t和E l i e z（2006）采用高分辨率的核磁共振成像技術，對威廉姆斯綜合癥患者的左右半球以及胼胝體進行形態(tài)分析，結果表明患者胼胝體在矢狀平面上的彎曲程度要小于常人，這說明患者胼胝體的形態(tài)異?？赡苁怯捎谄鋲翰枯^小造成的[8]。

2.小腦

We n d y(2002)采用M R I技術，對9名患有威廉姆斯綜合癥的兒童進行研究，該研究首先檢驗了小腦的神經解剖結構，繼而研究小腦的結構與認知功能的關系。研究結果表明WS兒童小腦體積相對較大，這使得研究者們假設小腦在某些認知領域中的作用。但是由于WS的某些認知特點會在兒童期發(fā)生改變（如語言和動作），因此小腦與認知能力之間的關系存在于那些穩(wěn)定的認知領域（如社會性、視覺-空間、面部信息加工）[9]。最后該研究將威廉姆斯綜合癥患者與自閉癥患者的認知問題進行了比較。研究者認為自閉癥患者小腦的體積較小，而威廉姆斯綜合癥患者小腦的體積較大。但是，兩者的行為表現(xiàn)產生了強烈的對比：威廉姆斯綜合癥患者傾向于在社會交往和情感表達方面的沖動，語言的平均水平較好；自閉癥的表現(xiàn)卻恰恰相反。鑒于此，研究者們推測：小腦區(qū)域可能是語言和社會性優(yōu)勢的神經解剖學基礎，小腦區(qū)域的早期非典型性發(fā)展可能在某種程度上說明了它在早期認知中的作用。

（二）腦的功能異常

1.感覺功能異常

目前，對于威廉姆斯綜合征患者感覺加工異常方面的研究仍然較少，L e v i t i n等人（2003）所做的一項功能性核磁共振研究[10]。該研究采用噪音和音樂作為刺激物對威廉姆斯綜合癥患者和智力落后患者進行聽覺的對比。結果表明威廉姆斯綜合癥患者在接受聽覺刺激過程中，聽覺皮層的活動比智力落后患者少。在視覺方面，威廉姆斯綜合癥患者多伴有視敏度下降以及斜視等問題，但研究表明這些問題與視覺空間缺陷并無關聯(lián)，而是存在單獨的神經機制[11]。

2.視覺空間的構建

視覺空間構建能力的嚴重缺陷是威廉姆斯綜合癥患者主要的神經心理學標志。G o o d a l e(1998)等人認為，視覺系統(tǒng)在加工視覺信息時有兩個功能相互分離的通路：一個是腹側通路(v e n t r a l s t r e a m)，負責對物體和事件的認知；另一個是背側通路(d o r s a l s t r e a m)，負責對運動的知覺控制。兩個通路之間相互作用，但是威廉姆斯綜合癥患者一般具有相對較好的面孔和物體信息加工能力，因此，有研究者認為背側通路的功能存在問題[12]。針對此假設，研究者們采用一系列的功能性成像實驗進行研究。研究結果也表明威廉姆斯綜合癥患者背側通路的功能存在問題，同時也發(fā)現(xiàn)了頂內溝的深度降低，灰質體積減小[13]。

3.記憶和海馬功能

盡管威廉姆斯綜合癥患者的言語短時記憶能力是其相對優(yōu)勢之處[14]，但是與海馬結構存在聯(lián)系的幾個認知領域均受到嚴重的影響，這包括空間定位、言語和空間的長時記憶。研究者們采用多種模式的成像技術對威廉姆斯綜合癥患者進行研究，旨在全面地了解該類患者海馬結構的特點[15]。綜合多個研究的結果，可以發(fā)現(xiàn)威廉姆斯綜合癥患者海馬的能量代謝以及神經突觸活動普遍減少或抑制。

三、生理生化研究

威廉姆斯綜合癥患者的首個案例描述了兩種似乎不相關的障礙，其中一個案例呈現(xiàn)的是伴有高鈣血癥、發(fā)育遲緩、特殊的面部特征。威廉姆斯綜合癥患者的內分泌異常引起了研究者們的關注，特別是針對該類患者的血鈣調節(jié)異常的研究尤為關注。但是，威廉姆斯綜合癥患者的血糖調節(jié)異常和甲狀腺分泌異常的問題在研究文獻中更為常見。

（一）血鈣調節(jié)異常

在機體多種因素的調節(jié)和控制下，血鈣濃度比較穩(wěn)定，正常值為2.1-2.6毫摩爾/升。血鈣大于2.75毫摩爾/升，即高鈣血癥，可使神經、肌肉興奮性降低，張力減弱，表現(xiàn)為乏力、表情淡漠，嚴重者可出現(xiàn)精神障礙、昏迷。研究表明在威廉姆斯綜合癥患者中有5%-50%伴有高鈣血癥[16]，血鈣水平達到2.9毫摩爾/升。另外高鈣血癥時，心肌興奮性、傳導性降低，高鈣血癥還會對腎臟產生損害。

（二）血糖調節(jié)異常

威廉姆斯綜合癥患者多伴有血鈣調節(jié)異常的問題。C h e r n i s k e(2004)使用葡萄糖耐量實驗對20名患有威廉姆斯綜合癥的成年人進行研究，結果表明其中16人為糖耐量降低，2名為正常水平，2名已經確診為糖尿病[17]。

（三）甲狀腺激素分泌異常

研究表明，15%-30%的威廉姆斯綜合癥患者伴有亞臨床甲減[18]。亞臨床甲減（s u b c l i n i c a l h y p o t h y r o i d i s m）：亞臨床甲減是由于甲狀腺激素合成或釋放有障礙，甲狀腺激素減少必然對促甲狀腺激素的反饋抑制，引起促甲狀腺素升高，升高的促甲狀腺素刺激甲狀腺腫大、增生和代償性甲狀腺激素釋放增加，使血甲狀腺激素恢復正常，但這是在高促甲狀腺素水平下的維持的甲狀腺激素正常。亞臨床甲減患者常常伴有認知功能和情緒的改變，部分病人出現(xiàn)抑郁癥狀、高脂血癥等。

五、小結

隨著威廉姆斯綜合癥發(fā)病率的不斷上升，對于威廉姆斯綜合癥生物學特點的研究隨之不斷深入。研究者們從遺傳學、影像學和生理生化三個方面對該類疾病進行了系統(tǒng)的研究，取得了豐碩的成果。但在我國對于該類疾病的研究尚屬全新的領域，未來的研究應該對此予以關注。

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