王 珂，汪愛勤，尹 文，劉 雅

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院，西安710033)

原發(fā)性肝癌(PHC)包括肝細(xì)胞癌(HCC)和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(CC)，是由肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，高發(fā)于我國東南沿海地區(qū)，病死率在惡性腫瘤中居第三位［1］，全世界每年平均約有25萬人死于肝癌，且男性多于女性。PHC的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與病毒性肝炎、肝硬化和飲用水污染等因素有關(guān)。目前，以肝切除術(shù)為代表的手術(shù)治療是最有效的治療方法［2］，同時(shí)還有局部治療、放射治療、系統(tǒng)化療、生物治療和中醫(yī)中藥治療等治療方法。根據(jù)不同病情進(jìn)行綜合治療和個(gè)體化治療是提高PHC療效的關(guān)鍵?，F(xiàn)將PHC的治療進(jìn)展情況綜述如下。

1 手術(shù)治療

1.1 肝切除術(shù) 肝切除術(shù)是目前根治PHC的最好手段，凡有手術(shù)指征者均應(yīng)積極爭取手術(shù)切除。肝切除術(shù)應(yīng)遵守最大限度完整切除腫瘤、使切緣無殘留腫瘤和最大限度保留正常肝組織、降低手術(shù)死亡率及并發(fā)癥的原則。據(jù)調(diào)查，單發(fā)的直徑小于5 cm且無肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和大血管侵犯的早期PHC的手術(shù)切除療效明顯，近10年來，PHC手術(shù)切除后患者的5年存活率達(dá) 80%［3］。

肝切除術(shù)分為根治性切除術(shù)和姑息性切除術(shù)。根治性切除術(shù)應(yīng)具備以下條件:①單發(fā)的微小肝癌;②單發(fā)的小肝癌;③單發(fā)的向肝外生長的大肝癌或巨大肝癌，腫瘤表面較光滑、周圍界限較清楚，受腫瘤破壞的肝組織少于30%;④多發(fā)性腫瘤，但腫瘤結(jié)節(jié)少于3個(gè)，且局限在肝的一段或一葉內(nèi)。姑息性切除術(shù)應(yīng)具備以下條件:①3～5個(gè)腫瘤，腫瘤局限于相鄰2～3個(gè)肝段或半肝內(nèi)，無瘤肝組織明顯代償性增大，達(dá)全肝的50%以上;②左半肝或右半肝的大肝癌或巨大肝癌，邊界較清楚，第一、二肝門未受侵犯，無瘤側(cè)肝明顯代償性增大，達(dá)全肝組織的50%以上;③位于肝中央?yún)^(qū)的大肝癌，無瘤肝組織明顯代償性增大，達(dá)全肝的50%以上;④Ⅰ或Ⅷ段的大肝癌或巨大肝癌;⑤肝門部有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，如原發(fā)肝腫瘤可切除，術(shù)后可進(jìn)行放射治療;⑥周圍臟器(結(jié)腸、胃、膈肌或右腎上腺等)受侵犯，如原發(fā)腫瘤可切除，應(yīng)連同受侵犯臟器一并切除。

隨著PHC的早期診斷、早期治療和手術(shù)技術(shù)的不斷進(jìn)展，肝癌手術(shù)切除率明顯提高，手術(shù)成功率大幅提升，尤其是用于切除孤立的直徑小于5 cm且位于Ⅱ～Ⅵ肝段癌灶的腹腔鏡肝切除術(shù)，有創(chuàng)傷小、失血少和手術(shù)死亡率低的優(yōu)點(diǎn)［4］。Ishizawa等［5］報(bào)道了62例腹腔鏡下解剖性肝段切除患者的臨床資料，其中僅有3例中轉(zhuǎn)開腹。腹腔鏡切除術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率與開腹手術(shù)幾乎無差別。

盡管PHC的總體療效不斷提高，但5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率仍然較高，因此PHC患者術(shù)后應(yīng)堅(jiān)持隨診，以便早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。有資料［6］表明，肝癌根治性切除后復(fù)發(fā)再切除術(shù)后5年生存率達(dá)53.2%。對部分患者實(shí)施再次腹腔鏡肝切除術(shù)依然可行，可達(dá)到與開腹手術(shù)相同的治療效果。腹腔鏡肝切除術(shù)具有創(chuàng)傷小、手術(shù)野干凈清晰和解剖切除精細(xì)的特點(diǎn)，相對于開腹手術(shù)有著無可替代的優(yōu)勢。

1.2 肝移植術(shù) 從理論上講，肝移植術(shù)是治療PHC的最有效方法。由于早年肝癌肝移植術(shù)的療效不佳，使得肝癌在很長一段時(shí)間被認(rèn)為是肝移植術(shù)的禁忌證［7］。近年來，隨著肝移植技術(shù)的不斷成熟，肝癌肝移植術(shù)的效果大為改觀［8］，肝移植術(shù)又成為治療PHC的重要手段。肝切除術(shù)的局限性是不能完全有效地清除癌灶，而全部切除肝臟的肝移植術(shù)彌補(bǔ)了這一缺陷，能更徹底地切除癌灶，減少腫瘤的復(fù)發(fā)。目前，國際通用的肝移植術(shù)選擇標(biāo)準(zhǔn)是Milan標(biāo)準(zhǔn)，但此標(biāo)準(zhǔn)存在爭議，若按此標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行會(huì)有部分患者失去手術(shù)獲救的機(jī)會(huì)。故各肝臟移植中心在此基礎(chǔ)上合理地?cái)U(kuò)大了肝移植術(shù)的適應(yīng)證，使更多患者獲益。隨著肝移植術(shù)的不斷增加，治療肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的研究也不斷深入。Kim等［9］報(bào)道了9例肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者服用索拉菲尼治療，效果良好。目前，肝移植術(shù)所面臨的主要問題是器官短缺。對患者的基本病情、移植排斥反應(yīng)的強(qiáng)弱及預(yù)后等方面的綜合判斷是決定肝移植術(shù)后的關(guān)鍵。

2 局部治療

2.1 肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)TACE是PHC非手術(shù)治療的首選方案。TACE可有效阻斷肝癌來自肝動(dòng)脈的血供，持續(xù)釋放化療物質(zhì)使癌灶縮小、缺血，甚至壞死。目前多采用碘化油混合化療藥，注入肝動(dòng)脈，從而發(fā)揮持久的抗腫瘤作用。TACE反復(fù)多次治療可使癌灶縮小，然后進(jìn)行手術(shù)切除;也可在手術(shù)切除后進(jìn)行TACE治療，發(fā)揮清除殘存癌細(xì)胞和降低復(fù)發(fā)率的作用［10］。

2.2 射頻消融術(shù)(RFA) RFA通過電極頭部發(fā)出中高頻的射頻波，激發(fā)組織細(xì)胞進(jìn)行等離子震蕩，離子相互撞擊產(chǎn)生熱量，從而快速殺死腫瘤細(xì)胞，使腫瘤周圍的血管組織凝固，阻止其向腫瘤供血并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。RFA用于治療直徑小于3 cm的PHC，可獲得接近手術(shù)切除的遠(yuǎn)期效果，并且具有微創(chuàng)、美觀、安全等優(yōu)點(diǎn)。Nanashima等［11］對200例直徑小于3 cm或小于3個(gè)結(jié)節(jié)的小肝癌病例進(jìn)行了分析，其中144例施行肝切除術(shù)，56例施行消融術(shù)，結(jié)果顯示，對于單個(gè)癌灶的治療，切除術(shù)與消融術(shù)的效果相當(dāng)，而對于2～3個(gè)癌灶的小肝癌，切除術(shù)的治療效果較優(yōu)。在各種消融方法中，RFA的優(yōu)勢較明顯［12］。

2.3 無水酒精注射療法(PEI) PEI是在B超的引導(dǎo)下，將無水酒精直接注入肝癌組織內(nèi)，使癌細(xì)胞脫水變性，產(chǎn)生凝固性壞死。PEI可使小肝癌明顯縮小，可控制晚期肝癌生長速度，延長患者生存期。

3 放射治療和系統(tǒng)化療

3.1 放射治療 隨著放射生物學(xué)和放射設(shè)備的應(yīng)用技術(shù)不斷發(fā)展，放射治療已成為PHC的重要治療方法。早期因肝細(xì)胞對放射的耐受量低于肝癌細(xì)胞的根治量，故常規(guī)放射的腫瘤控制率低、正常組織的殺傷率高。因此，放射治療只用于巨大肝癌和晚期肝癌的姑息治療。近年來，三維適形放射治療(3DCRT)技術(shù)應(yīng)用于臨床，使得正常肝組織受量減少而得到保護(hù)，并提高了肝癌局部控制率。目前，放射治療主要用于一般情況較好，肝功能尚好，不伴有黃疸、腹水和脾功能亢進(jìn)等其他癥狀，腫瘤較局限，尚無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而又不適合手術(shù)切除或手術(shù)后復(fù)發(fā)者。Tse等［13］報(bào)道，41例PHC患者中有31例無法手術(shù)切除，給予2周的放射治療，伴有脈管癌栓患者的中位生存期為11.6個(gè)月，不伴有脈管癌栓患者的中位生存期為17.6個(gè)月。這也證明了放射治療更適用于肝功能尚好且無其他復(fù)雜癥狀的患者。

3.2 系統(tǒng)化療 化療分為單藥化療和聯(lián)合化療。常用的化療藥物有順鉑、阿霉素、氟尿嘧啶、絲裂霉素等。單藥化療療效較差，不良反應(yīng)較大，目前在臨床上不提倡應(yīng)用。聯(lián)合化療是針對PHC的特點(diǎn)，選用數(shù)種作用機(jī)制不同的藥物進(jìn)行配伍應(yīng)用。聯(lián)合治療可降低藥物毒性和劑量，減少耐藥性的發(fā)生，使更多的細(xì)胞群體敏感，最終提高化療的效果。一些新的化療藥物的臨床使用和臨床研究使系統(tǒng)化療在PHC的治療過程中發(fā)揮著越來越重要的作用。

4 生物治療

4.1 免疫治療 免疫治療通過增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)，激發(fā)腫瘤特異性免疫，打破免疫耐受，從而達(dá)到延緩腫瘤進(jìn)展，甚至治愈腫瘤的目的。免疫治療包括非特異性免疫、主動(dòng)免疫和過繼免疫。細(xì)胞因子治療是以細(xì)胞因子非特異性激活各種免疫細(xì)胞或增強(qiáng)腫瘤的免疫原性來治療腫瘤，肝癌腫瘤疫苗可刺激機(jī)體特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，過繼免疫療法是通過效應(yīng)細(xì)胞激活具有異質(zhì)性的殺傷細(xì)胞來殺傷肝癌細(xì)胞。Bertelli等［14］用淋巴免疫治療31位PHC患者，明顯延長了患者的生存期。Greten等［15］研究認(rèn)為免疫治療PHC的重要環(huán)節(jié)可能是影響CD4+CD2+5Foxp3+調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的變化。這些均為PHC的治療和預(yù)防復(fù)發(fā)提供了新途徑。

4.2 基因治療 基因治療是一種新的生物醫(yī)學(xué)技術(shù)，既可以達(dá)到治療PHC的目的，也不會(huì)損傷正常組織，具有較好的臨床應(yīng)用前景。在病毒載體介導(dǎo)HepG2肝癌細(xì)胞的基因治療中，利用腺病毒作為病毒載體，HepG2細(xì)胞中內(nèi)源性的甲胎蛋白(AFP)沉默，細(xì)胞在G1/S轉(zhuǎn)換期發(fā)生停滯，導(dǎo)致細(xì)胞增殖能力迅速降低，從而達(dá)到治療目的［16］。Kallistatin基因可抑制腫瘤組織的血管生成［17］，可使其在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，減少腫瘤組織中血管的生成，從而減少了癌細(xì)胞的血供，導(dǎo)致其缺血壞死，達(dá)到抑制腫瘤生長和縮小腫瘤區(qū)域的目的。Gramantieri等［18］發(fā)現(xiàn)miR-122在肝癌和癌旁肝硬化組織中的表達(dá)水平與細(xì)胞周期蛋白G1呈負(fù)相關(guān)，序列分析及共轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證實(shí)了細(xì)胞周期蛋白G1是miR-122的靶點(diǎn)。細(xì)胞周期蛋白G1已經(jīng)被證實(shí)在多種惡性腫瘤中表達(dá)水平升高，并且促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長增殖，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡［19，20］。

4.3 分子靶向治療 分子靶向治療在控制腫瘤增殖、預(yù)防和延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及提高患者生活質(zhì)量等方面有特有的優(yōu)勢［21］。它以肝癌細(xì)胞的標(biāo)志性分子為特異靶點(diǎn)，阻斷和干擾肝癌細(xì)胞生長的信號(hào)通路，達(dá)到抑制肝癌細(xì)胞生長和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的目的。索拉非尼不僅可以阻斷肝癌細(xì)胞內(nèi)的Raf/MAPK/ERK通路，還可以抑制與腫瘤生長相關(guān)的C-kit和Flt-3等受體，在晚期肝癌的治療中發(fā)揮了重要作用［22］。目前，分子靶向治療剛剛起步，針對各種信號(hào)通路或促進(jìn)腫瘤不斷進(jìn)展等方面的研究逐步深入，但其治療效果的評估和相關(guān)毒性反應(yīng)有待進(jìn)一步研究。

5 中醫(yī)中藥治療

在PHC的治療過程中，中醫(yī)中藥治療能夠改善患者的全身狀況和癥狀，提高機(jī)體的抵抗力，達(dá)到延長生存期和提高生活質(zhì)量的目的。同時(shí)，中醫(yī)中藥治療還可減輕放療和化療帶來的不良反應(yīng)。

總之，PHC以手術(shù)治療為主，局部治療、放射治療、系統(tǒng)化療、生物治療和中醫(yī)中藥治療等為輔的綜合治療是提高PHC總體療效的關(guān)鍵，尤其是新興技術(shù)的臨床應(yīng)用使PHC的治療前景更加廣闊。隨著各種醫(yī)學(xué)技術(shù)和臨床實(shí)踐的不斷發(fā)展，基因治療、分子靶向治療和免疫治療等生物治療將發(fā)揮越來越重要的作用。把握PHC綜合治療的動(dòng)態(tài)化和個(gè)體化問題將成為后續(xù)研究的重點(diǎn)。

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