劉 妮，龔 倩，朱 青，符一嵐，曹麗芝

0 引言

萬(wàn)古霉素類(lèi)為三環(huán)糖肽類(lèi)抗生素，是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)及耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)等多重耐藥革蘭陽(yáng)性菌株感染的首選藥物，在臨床上占據(jù)重要地位，其臨床使用日趨廣泛。20世紀(jì)80年代相繼出現(xiàn)了萬(wàn)古霉素耐藥性腸球菌(VRE)及耐藥金葡菌(VRSA)引起的感染病例，并且體外已證明耐萬(wàn)古霉素腸球菌的耐藥基因可以輕易地整合到金黃色葡萄球菌(SA)中，從而使后者對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥成為可能，其臨床合理應(yīng)用引起了醫(yī)藥界的高度關(guān)注。衛(wèi)生部《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知》(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2009]38 號(hào))(下稱(chēng)《38 號(hào)文件》)中，萬(wàn)古霉素和去甲萬(wàn)古霉素被列為“特殊使用”類(lèi)別管理[1]。

為了解萬(wàn)古霉素類(lèi)在某院腫瘤患者中的應(yīng)用情況(該院品種為去甲萬(wàn)古霉素)，筆者調(diào)查了2013年1-7月該院使用去甲萬(wàn)古霉素的住院病歷，對(duì)用藥中存在的問(wèn)題進(jìn)行分析，為規(guī)范臨床使用提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來(lái)源與處理 采用回顧性調(diào)查方法，統(tǒng)計(jì)2013年1-7月該院住院患者使用去甲萬(wàn)古霉素(商品名：萬(wàn)迅，華北制藥股份有限公司)的病歷共87份，通過(guò)查閱病歷，獲取有關(guān)臨床信息，具體包括：患者年齡、性別、臨床診斷、科室、藥物用法用量、使用時(shí)間、用藥前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、病原學(xué)檢查、藥敏試驗(yàn)、血藥濃度監(jiān)測(cè)、用藥權(quán)限、聯(lián)合使用抗感染藥物等，將原始數(shù)據(jù)錄入Excel，并進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 用藥合理性判斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、藥品說(shuō)明書(shū)、《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》等[2-4]，判斷用藥的合理性。主要從適應(yīng)證、用法用量、療程等方面來(lái)判斷用藥的合理性。

1.2.1 適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn) ①預(yù)防用藥：根據(jù)衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知，在手術(shù)預(yù)防中，萬(wàn)古霉素/去甲萬(wàn)古霉素適用于MRSA檢出率高的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，如進(jìn)行人工材料植入手術(shù)。根據(jù)熱病(第40版)，萬(wàn)古霉素/去甲萬(wàn)古霉素適用于腹膜透析導(dǎo)管置入手術(shù)預(yù)防用藥[5]。根據(jù)《非外科手術(shù)預(yù)防用抗感染藥物的使用指南》，可根據(jù)診療過(guò)程的特點(diǎn)和患者患感染性心內(nèi)膜炎的風(fēng)險(xiǎn)水平，選用萬(wàn)古霉素/去甲萬(wàn)古霉素進(jìn)行預(yù)防治療[6]。②治療用藥：耐藥革蘭陽(yáng)性菌所致的嚴(yán)重感染，特別是MRSA或耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、腸球菌屬及耐青霉素肺炎鏈球菌所致感染；對(duì)青霉素類(lèi)過(guò)敏患者的嚴(yán)重革蘭陽(yáng)性菌感染；粒細(xì)胞缺乏癥高度懷疑陽(yáng)性菌感染的患者；去甲萬(wàn)古霉素或萬(wàn)古霉素口服，可用于經(jīng)甲硝唑治療無(wú)效的艱難梭菌所致假膜性腸炎患者。

1.2.2 用法用量標(biāo)準(zhǔn) 去甲萬(wàn)古霉素：成人0.8～1.6 g/d，分2～3次靜滴；小兒每日16～24 mg/kg，分2次靜滴。溶媒僅可選擇生理鹽水或5%葡萄糖注射液，藥物濃度應(yīng)低于0.4%，靜滴60 min以上或以 10 mg/min的速度給藥。當(dāng)每次劑量超過(guò)1.0 g時(shí)，輸注時(shí)間應(yīng)延長(zhǎng)至1.5～2.0 h，但無(wú)需采用持續(xù)靜脈滴注方式。根據(jù)美國(guó)MRSA指南中關(guān)于治療療程的推薦意見(jiàn)判斷療程是否適宜，一般不超過(guò)14 d。

1.2.3 用藥權(quán)限標(biāo)準(zhǔn) 去甲萬(wàn)古霉素為特殊使用級(jí)，需高級(jí)職稱(chēng)醫(yī)師處方，特殊情況可越級(jí)使用，緊急使用處方量≤24 h。有抗菌藥物特殊使用申請(qǐng)或病程中有記錄(上級(jí)醫(yī)師查房意見(jiàn)、會(huì)診意見(jiàn))。

1.2.4 其他標(biāo)準(zhǔn) 特定人群應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)(TDM)：①應(yīng)用大劑量，維持血藥濃度在15～20 mg/L，并且療程長(zhǎng)；②腎功能不全、老年人、新生兒等特殊群體患者；③合用其他耳腎毒性藥物的患者；④?chē)?yán)重感染者；⑤伴有病理性肥胖的患者；⑥分布容積有波動(dòng)的患者?？垢腥舅幬锫?lián)用要有指征，配伍合理等。

2 結(jié)果

2.1 用藥一般情況 2013年1-7月該院使用去甲萬(wàn)古霉素的住院患者共87例，均為腫瘤患者；其中，男55例，女32例；年齡最大74歲，最小18歲，平均49.05歲，60歲以上的患者16例；住院總天數(shù)最長(zhǎng)104 d，最短3 d，平均28.23 d；使用去甲萬(wàn)古霉素總天數(shù)最長(zhǎng)14 d，最短1 d，平均5.92 d；87例去甲萬(wàn)古霉素的處方均為高級(jí)職稱(chēng)醫(yī)生開(kāi)具，并且病程中有記錄。對(duì)去甲萬(wàn)古霉素一般用藥情況統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1。

表1 去甲萬(wàn)古霉素用藥的一般情況(例)

2.2 病原學(xué)檢查 87例患者中，進(jìn)行病原學(xué)檢查的65例，占74.71%，送檢標(biāo)本包括痰、靜脈血、分泌物、腦脊液、尿液、咽拭子、體表細(xì)菌培養(yǎng)等。24份病歷細(xì)菌培養(yǎng)為陰性，在細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性的42個(gè)病例中，分離檢測(cè)的病原菌中革蘭陽(yáng)性菌32例，包括MRSA 16例，革蘭陰性菌9例。具體情況見(jiàn)表2。

表2 65例患者細(xì)菌培養(yǎng)情況

2.3 聯(lián)合用藥 抗菌藥物聯(lián)合用藥39例(44.83%)，其中2聯(lián)38例，3聯(lián)1例。聯(lián)用的抗菌藥物有頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉27例，亞胺培南西司他丁鈉6例，奧硝唑2例，左氧氟沙星3例，氨曲南1例，美羅培南1例，頭孢他啶1例。

2.4 不良反應(yīng)與用藥監(jiān)測(cè) 給藥前和給藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)肝、腎功能者23例(26.44%)，未監(jiān)測(cè)肝、腎功能者64例(73.56%)。87例患者均未進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。87份病歷中未記錄明顯的不良反應(yīng)，23例通過(guò)監(jiān)測(cè)患者使用去甲萬(wàn)古霉素前后的血清肌酐水平的變化情況，顯示患者使用去甲萬(wàn)古霉素后的血清肌酐水平均在正常范圍內(nèi)，提示患者的腎功能未受到明顯的損害。

2.5 用藥合理性情況 參照上述用藥合理性判斷標(biāo)準(zhǔn)，只要有一項(xiàng)不符合標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定，即判斷為不合理。87例中完全符合標(biāo)準(zhǔn)的30例(34.48%)，不符合標(biāo)準(zhǔn)的57例(65.52%)。其中適應(yīng)證不適宜42例，包括19例預(yù)防用藥不合理，18例經(jīng)驗(yàn)用藥不合理，5例治療用藥不合理；用法用量不適宜1例；溶媒不適宜27例；療程不適宜33例，療程不適宜主要表現(xiàn)為未根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果及臨床癥狀及時(shí)調(diào)整用藥。

3 討論

3.1 去甲萬(wàn)古霉素使用的適應(yīng)證 萬(wàn)古霉素是治療耐藥G+菌的重要藥物，其適應(yīng)證要求嚴(yán)格，本次調(diào)查中，48.28%(42/87)的患者用藥適應(yīng)證不適宜，包括19例預(yù)防用藥不合理，18例經(jīng)驗(yàn)用藥不合理，5例治療用藥不合理。預(yù)防用藥不合理的患者均為無(wú)發(fā)熱的粒細(xì)胞減少癥者(粒細(xì)胞數(shù)<500/mm3)，為非手術(shù)預(yù)防用藥?？鼓[瘤化療患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少時(shí)，容易并發(fā)感染，首選的預(yù)防措施為保護(hù)性隔離、對(duì)全身清潔消毒、避免黏膜及皮膚的損傷，一般不考慮預(yù)防性使用抗菌藥物。有研究表明，化療時(shí)預(yù)防性使用抗菌藥物的粒細(xì)胞減少患者，2周內(nèi)發(fā)生感染的幾率為81.8%，不使用抗菌藥物的患者感染發(fā)生率為55.6%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。腫瘤患者中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的患者，可以經(jīng)驗(yàn)性地使用抗感染藥物，首先考慮抗革蘭陰性桿菌的廣譜抗生素，高度懷疑革蘭陽(yáng)性菌感染的患者可以加用萬(wàn)古霉素[4,7-8]。治療用藥不合理主要表現(xiàn)為非敏感菌用藥，或者為敏感菌，但未使用一線(xiàn)藥物而直接選用了去甲萬(wàn)古霉素，如可以選用苯唑西林的金黃色葡萄球菌感染，直接使用了去甲萬(wàn)古霉素。

3.2 去甲萬(wàn)古霉素的藥液濃度與滴速 本次調(diào)查中顯示，有27份病例藥物稀釋濃度超過(guò)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(0.4%)，輸入藥液過(guò)濃可致血栓性靜脈炎，高濃度給藥也可能增加腎臟毒性，另外，滴速過(guò)快可產(chǎn)生紅斑樣或蕁麻疹樣反應(yīng)、皮膚發(fā)紅(紅人綜合征)等，大多數(shù)的過(guò)敏反應(yīng)與滴速過(guò)快有關(guān)[9]，因此，應(yīng)該適當(dāng)控制藥液濃度和滴速。

3.3 去甲萬(wàn)古霉素與其他抗菌藥物的聯(lián)合使用 聯(lián)合使用抗菌藥物應(yīng)嚴(yán)格掌握使用指征。本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥的現(xiàn)象較為普遍(44.83%)，其中21例聯(lián)合使用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉預(yù)防粒缺患者感染的發(fā)生。對(duì)于中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的腫瘤患者，是否需要加用萬(wàn)古霉素應(yīng)當(dāng)考慮其特定指征：血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重膿毒癥證據(jù)；在最終鑒定和敏感性監(jiān)測(cè)結(jié)果出來(lái)前，血培養(yǎng)革蘭陽(yáng)性菌；MRSA或PRSP定植；嚴(yán)重黏膜炎，尤其是應(yīng)用氟喹諾酮類(lèi)藥物預(yù)防；X線(xiàn)攝片檢查確認(rèn)的肺炎；臨床懷疑嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染；任一部位的皮膚或軟組織感染[4]。另外，有報(bào)道，萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素與頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉存在配伍禁忌，為保障醫(yī)療安全，兩種藥物聯(lián)合使用時(shí)，盡量間隔用藥或在兩組液體間輸入生理鹽水等措施，以避免不必要的輸液反應(yīng)[10-12]。

3.4 去甲萬(wàn)古霉素的血藥濃度監(jiān)測(cè) 本次調(diào)查病例均未進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，只有23例患者在使用去甲萬(wàn)古霉素前后監(jiān)測(cè)了腎功能，這23例患者使用去甲萬(wàn)古霉素前后的肌酐水平均在正常范圍內(nèi)，提示患者的腎功能未發(fā)生明顯的損害,這可能與患者用藥療程短有關(guān)[13]。調(diào)查中顯示，全部患者使用去甲萬(wàn)古霉素的天數(shù)均未超過(guò)14 d。在專(zhuān)家共識(shí)中提到，隨著萬(wàn)古霉素的純度提高，現(xiàn)在萬(wàn)古霉素劑量與血藥濃度關(guān)系的線(xiàn)性關(guān)系已經(jīng)明確，臨床中不需要常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，僅在特定人群中常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。本次調(diào)查的87份病例中，未發(fā)現(xiàn)特定人群。綜合上述情況，在腫瘤患者使用萬(wàn)古霉素是否需要常規(guī)開(kāi)展血藥濃度監(jiān)測(cè)，需要進(jìn)一步的探討。但是腎毒性是萬(wàn)古霉素的主要不良反應(yīng)之一[14-15]，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該重視萬(wàn)古霉素用藥前后的腎功能監(jiān)測(cè)。

通過(guò)對(duì)該院87例患者去甲萬(wàn)古霉素使用情況的調(diào)查與分析，可見(jiàn)去甲萬(wàn)古霉素在該院腫瘤患者中的應(yīng)用還存在不合理現(xiàn)象。對(duì)于許多耐藥的革蘭陽(yáng)性球菌引起的感染，萬(wàn)古霉素類(lèi)仍然是一線(xiàn)用藥，尚無(wú)更好的替代方案。去甲萬(wàn)古霉素作為一類(lèi)特殊的抗菌藥物，不僅要求有嚴(yán)格適應(yīng)證，在用法用量、注意事項(xiàng)等方面都有明確要求。因此，應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)師對(duì)萬(wàn)古霉素類(lèi)規(guī)范使用的認(rèn)識(shí)，做到根據(jù)臨床適應(yīng)證有針對(duì)性地用藥，嚴(yán)格掌握用藥劑量、控制聯(lián)合用藥，不斷提高醫(yī)師合理應(yīng)用抗菌藥物的水平，臨床藥師也應(yīng)從藥學(xué)的角度出發(fā)，加強(qiáng)此類(lèi)藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，使萬(wàn)古霉素類(lèi)藥物的應(yīng)用更加安全、有效、合理。

參考文獻(xiàn)：

[1] 衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2009]38號(hào)).

[2] 抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法.2012.

[3] 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則.2004.

[4] 萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí).2011.

[5] 熱病.抗微生物治療指南[S].第40版.2010-2011.

[6] 非外科手術(shù)預(yù)防用抗感染藥物的使用指南[S].2006.

[7] 張青蘭,劉延方,孫慧.急性白血病并發(fā)感染時(shí)經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物的臨床分析[J].臨床血液學(xué)雜志,2009,22(4):193-195.

[8] 焦園園,李然,張關(guān)敏,等.143例粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱住院患者一線(xiàn)抗感染用藥分析[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2013,48(5):395-397.

[9] 劉曉東,原思佳.萬(wàn)古霉素與去甲萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].藥物流行病學(xué)雜志,2010,19(9):531-533.

[10]劉凌云,鄒曉霞.萬(wàn)古霉素與注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉存在配伍禁忌[J].護(hù)理學(xué)報(bào),2010,17(2):48.

[11]陳桂霞.注射用頭孢哌酮鈉-他唑巴坦鈉與去甲萬(wàn)古霉素存在配伍禁忌[J].西南國(guó)防醫(yī)藥,2011,21(4):443.

[12]李慧敏,梁彬,王燕青.頭孢哌酮鈉他唑巴坦與萬(wàn)古霉素及去甲萬(wàn)古霉素存在配伍禁忌[J].護(hù)理學(xué)報(bào),2008,15(10):83.

[13]劉楊,吳菊芳,蕭正倫,等.1031例患者應(yīng)用去甲萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)觀察[J].中華內(nèi)科雜志,2004,43(11):815-819.

[14]彭曉青,關(guān)愷珍,韋炳華.萬(wàn)古霉素類(lèi)抗菌藥物對(duì)慢性腎衰竭患者腎功能的影響[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2011,11(5):469-470.

[15]宋文濤.臨床應(yīng)用萬(wàn)古霉素在腎功能損傷危重患者中的安全性分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2013,11(3):596-597.