喻 嬌綜述，孫紅斌審校

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，影響到世界約0.5% ～1%的人口［1］。目前對于癲癇的治療仍是以藥物治療為主，經(jīng)規(guī)范、合理的抗癲癇藥物治療后有大約1/4的患者成為難治性癲癇(或耐藥性癲癇)，給患者、家庭及社會都帶來了嚴(yán)重的影響［2］。中藥單體是從傳統(tǒng)中藥單藥中提取的有效活性成分，因近年來動物實驗中證明安全、有效、副作用小越來越受到關(guān)注，相關(guān)中藥單體抗癲癇作用的研究越來越多，現(xiàn)綜述如下。

1 姜黃素(curcum in)

姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的一種多酚類物質(zhì)，其分子式C21H20O6，具有價格低廉、副作用小的優(yōu)點。近年來研究發(fā)現(xiàn)姜黃素有抗癲癇作用，其作用機(jī)制主要和神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)［3］。研究表明姜黃素對匹羅卡品致癇小鼠的神經(jīng)元具有保護(hù)作用［4］，而且經(jīng)姜黃素預(yù)處理可明顯改善氯化鋰-匹羅卡品誘導(dǎo)的致癇大鼠的認(rèn)知功能，姜黃素的抗氧化應(yīng)激作用從而減輕了海馬神經(jīng)元的損傷可能是作用機(jī)制之一［5］。Du等［6］進(jìn)一步證明姜黃素對匹羅卡品誘導(dǎo)的癲癇大鼠有抗驚厥作用，并且自由基和一氧化碳合酶的調(diào)制可能參與這種作用。也有研究表明姜黃素能減少海人酸誘導(dǎo)的顳葉癲癇模型大鼠的癲癇發(fā)作，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，并且能防止海馬神經(jīng)元的丟失和苔蘚纖維發(fā)芽［7］。以上是姜黃素對于初始損傷后癲癇持續(xù)狀態(tài)的干預(yù)，也有研究表明姜黃素對于癲癇形成過程有干預(yù)作用。Jyoti等［8］證明姜黃素治療后能減少氯化鐵誘導(dǎo)的外傷后癲癇大鼠的自發(fā)性癲癇發(fā)作，并且能夠顯著提高鈉-鉀 ATP酶活性，保護(hù)神經(jīng)元。Choudhary等［9］發(fā)現(xiàn)，姜黃素能改善戊四氮慢性點燃模型的癲癇小鼠的癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度、抑郁行為和認(rèn)知功能，并呈劑量依賴性，其作用機(jī)制可能是介導(dǎo)單胺能調(diào)節(jié)作用和亞硝化應(yīng)激及乙酰膽堿酯酶的抑制。也有研究表明使用姜黃素治療匹羅卡品誘導(dǎo)的癲癇大鼠21天，未見自發(fā)性癲癇發(fā)作，而匹羅卡品處理的癲癇大鼠可見自發(fā)性癲癇發(fā)作，證明姜黃素在動物實驗中有明顯的抗癲癇作用，其可能機(jī)制是通過抗氧化實現(xiàn)神經(jīng)元的保護(hù)［10］。目前姜黃素的抗癲癇機(jī)制主要在動物模型中研究，其在癲癇患者中的作用及毒理、藥代學(xué)等基礎(chǔ)研究還未見相關(guān)報道。

2 石菖蒲α-細(xì)辛醚(α-Asarone)

石菖蒲α-細(xì)辛醚是從中草藥石菖蒲中提取的有效活性成分，亦稱α-細(xì)辛腦，化學(xué)名反-1-丙烯基-2，4，5-三甲氧基苯，分子式 C16H22O39。相關(guān)研究表明石菖蒲α-細(xì)辛醚對多種類型的癲癇動物模型均具有一定的抗癲癇作用。韓林等［11］發(fā)現(xiàn)α-細(xì)辛醚對印防己堿、戊四氮誘導(dǎo)的急性癲癇小鼠有對抗作用，對士的寧、海人藻酸所致的癲癇持續(xù)狀態(tài)無明顯的療效。Chen等［12］研究表明α-細(xì)辛醚具有抗小鼠的電驚厥作用，對抗戊四氮引起的驚厥大發(fā)作和氯化鋰-匹羅卡品引起的癲癇持續(xù)狀態(tài);在氯化鋰-匹羅卡品引起癲癇持續(xù)狀態(tài)后連續(xù)注射α-細(xì)辛醚28天，發(fā)現(xiàn)α-細(xì)辛醚干預(yù)的癲癇大鼠的自發(fā)性癲癇發(fā)作頻率明顯減低，延遲了首次自發(fā)性癲癇發(fā)作的時間，降低了自發(fā)性癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度。以上研究描述了α-細(xì)辛醚具有明確的抗癲癇的作用，但在α-細(xì)辛醚抗癲癇作用機(jī)理方面較少研究報道。任亮等［13］發(fā)現(xiàn)α-細(xì)辛醚預(yù)處理青霉素誘導(dǎo)癲癇大鼠，可使IL－1β和TNF-α明顯降低，表明α-細(xì)辛醚可參與調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子的的表達(dá)，減少腦組織的炎癥而防止癲癇的發(fā)生和發(fā)展。也有研究表明α-細(xì)辛醚對難治性癲癇細(xì)胞模型神經(jīng)元的細(xì)胞膜損傷有保護(hù)作用，抑制lamininβ1蛋白的表達(dá)可能是其作用機(jī)制之一［14］。目前對于α-細(xì)辛醚抗癲癇的分子生物學(xué)機(jī)制還需深入研究，為α-細(xì)辛醚有可能作為抗癲癇的輔助藥物提供更多的實驗依據(jù)。

3 柴胡皂苷a(saikosaponin a，ssa)

柴胡皂苷a是柴胡總皂苷最主要的活性單體成分，分子式C42H68O13，來源于傳統(tǒng)中藥柴胡的根莖。已經(jīng)有研究表明ssa能對抗戊四氮誘導(dǎo)的小鼠急性癇性發(fā)作［15］，其可能作用機(jī)制是ssa可抑制PTZ誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞TNF-α的釋放及TNFR1的高表達(dá)［16］。另外有研究表明ssa能減輕難治性癲癇大鼠的癇性發(fā)作，有明顯的抗癲癇作用［17］，其作用機(jī)制可能是ssa能降低大鼠顳葉皮層及海馬的多藥耐藥蛋白P-糖蛋白(P-gp)的表達(dá)，并且呈劑量依賴性，高劑量效果最佳［18］。Yu等［19］研究表明 ssa對獲得性癲癇(AE)模型和癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)模型的大鼠培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元NMDA誘導(dǎo)的電流和Na離子電流的抑制作用可能是ssa抗驚厥的作用機(jī)制。也有研究證明ssa能以劑量依賴的方式抑制4-氨基吡啶(4-aminopyridine，4AP)誘導(dǎo)的癇樣放電，并對瞬時失活鉀電流(transient inactivating k+current，IA)有選擇性促進(jìn)作用，IA的增加可能是ssa抗驚厥的作用機(jī)制［20］。ssa可能成為一種潛在的可用于臨床的輔助性抗癲癇藥物。

4 雷公藤內(nèi)酯醇(triptolide，TL)

TL又稱為雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯，是從雷公藤植物中提取的環(huán)氧二萜類成分，具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎等作用。作為一種免疫抑制劑，TL在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，但其在癲癇的中的作用才逐漸得到認(rèn)識。潘心等［21］發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯醇能對抗海人酸誘導(dǎo)的大鼠癲癇發(fā)作，其可能機(jī)制是 TL能增加海馬CA3區(qū)神經(jīng)元鉀通道蛋白1(KV1.1)表達(dá)而起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。楊宜承等［22，23］研究表明雷公藤內(nèi)酯醇對海人酸誘導(dǎo)的癲癇大鼠的神經(jīng)元具有保護(hù)作用，可能通過增加癲癇大鼠的海馬神經(jīng)元Bcl-2，降低Bax的表達(dá)而抑制神經(jīng)元的凋亡起作用，也可能通過下調(diào)caspase3和caspase9蛋白表達(dá)抑制神經(jīng)元凋亡起作用。又有研究結(jié)果表明，TL可通過下調(diào)海馬神經(jīng)元PUMA蛋白的表達(dá)而抑制海人酸致癇大鼠的神經(jīng)元凋亡［24］，還可通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞上主要組織相容性I類分子、II類分子的表達(dá)和免疫應(yīng)答，對海人酸誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)元的調(diào)亡起到免疫保護(hù)作用［25］。在氯化鋰-匹羅卡品癲癇模型中，周海燕等［26］研究表明雷公藤內(nèi)酯醇對癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠神經(jīng)元的損傷具有保護(hù)作用，可能是與TL能抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化抵抗腦內(nèi)炎癥有關(guān)。以上研究TL抗癲癇作用的機(jī)制主要集中在TL的神經(jīng)保護(hù)作用，但TL具有多種生物活性，能否通過其他機(jī)制發(fā)揮抗癲癇作用尚需進(jìn)一步深入研究，TL可能成為抗癲癇藥物具有廣闊的研究前景。

5 川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMP)

TMP是從中藥川芎中提取的一種生物堿，是川芎的主要活性成分，因具有擴(kuò)血管、抗血栓、改善微循環(huán)、透過血腦屏障等作用，目前在臨床上主要用于缺血性腦血管疾?。?7］。目前TMP對癲癇動物的神經(jīng)保護(hù)作用也逐漸開始研究。已有研究結(jié)果顯示TMP對青霉素致癇大鼠海馬神經(jīng)元有保護(hù)作用，可能是通過增加海馬神經(jīng)元內(nèi)腦原性營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子-140(NCAM-140)的表達(dá)而起到神經(jīng)元的保護(hù)作用［28，29］。還有研究結(jié)果表明TMP能對抗戊四氮致癇大鼠的癲癇發(fā)作，其作用機(jī)制可能與降低IL-2、IL-6和TNF-α對免疫-神經(jīng)的調(diào)節(jié)有關(guān)［30］。黃濤等［31］研究表明在使用常規(guī)抗癲癇藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用TMP靜脈制劑可顯著提高外傷性癲癇患者的治療效果。TMP價廉，毒副作用小，在臨床廣泛應(yīng)用，作為抗癲癇的輔助藥物可能具有較好的前景，需進(jìn)一步的研究證實其在癲癇患者治療中的抗癲癇作用。

6 黃芩苷(baicalin)

黃芩苷是從黃芩的干燥根中提取的黃酮類化合物，分子式C21H18O11，有抗炎、抗氧化、神經(jīng)保護(hù)等藥理作用。隨著近年來國內(nèi)外對黃芩苷的認(rèn)識逐步深入，黃芩苷的抗癲癇作用也得到證實。文帥等［32］研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷預(yù)處理能明顯增加海人酸致癇大鼠海馬的谷胱甘肽(GSH)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活力。又有研究證明在匹羅卡品誘導(dǎo)的癲癇持續(xù)狀態(tài)模型中，黃芩苷具有抗驚厥作用，其可能是通過抗氧化應(yīng)激對海馬神經(jīng)元的保護(hù)而起作用的［33］。另外黃芩苷還可通過降低海人酸致癇小鼠海馬組織促炎癥因子IL－1β和TNF-α的表達(dá)，起到腦保護(hù)作用［34］。最近研究表明黃芩苷對戊四氮誘導(dǎo)的小鼠驚厥模型具有保護(hù)作用［35］。黃芩苷價格低廉、來源充足及副作用較少，有可能作為預(yù)防癲癇的輔助性藥物，尚需進(jìn)一步研究。但目前的研究結(jié)果主要是通過預(yù)處理黃芩苷而得到的抗驚厥作用，需要進(jìn)一步研究其在癲癇形成過程中的作用。

7 展望

作為單味中藥的提取物，姜黃素、石菖蒲α-細(xì)辛醚、ssa、TL、TMP及黃芩苷等中藥單體都在不同的癲癇動物模型中顯示出了一定的抗癲癇作用，作用機(jī)理主要集中在行為學(xué)、病理形態(tài)觀察和生化指標(biāo)的改變，然而目前國內(nèi)外對癲癇的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究一直是個熱點［36，37］，中藥單體對癲癇的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響卻報道較少。目前的實驗主要研究中藥單體對癲癇持續(xù)狀態(tài)的急性期治療，對癲癇的形成過程及癲癇形成后控制發(fā)作的研究卻甚少報道。我們期待對中藥單體抗癲癇的作用深入研究，使其能作為抗癲癇的輔助性藥物早日應(yīng)用于臨床。

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