曹建存 綜述，王 燕 審校

1（天津市海河醫(yī)院 呼吸科，天津300000）

2（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 腫瘤科，天津300000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展。COPD是呼吸系統(tǒng)疾病中的常見病和多發(fā)病，患病率和病死率均高，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，到2020年COPD將成為死亡原因的第3位。COPD患者肺功能進(jìn)行性減退，嚴(yán)重影響患者的勞動(dòng)力和生活質(zhì)量。

感染是COPD患者反復(fù)加重的重要原因之一，而且COPD患者多合并有電解質(zhì)紊亂，合并低鈣血癥者并不少見，本文就COPD患者合并低鈣血癥與呼吸道感染作一總結(jié)。

1 COPD患者合并低鈣血癥

調(diào)節(jié)機(jī)體鈣及磷穩(wěn)態(tài)的3種基礎(chǔ)激素有甲狀旁腺激素，降鈣素，膽鈣化醇（維生素D3），除此之外，還有雌激素，生長(zhǎng)激素，胰島素及甲狀腺激素等。維生素D除少量由腸道吸收外，皮膚合成是其主要來源，皮膚中的7-脫氫膽固醇在波長(zhǎng)為290-310nm的紫外光以及熱的作用下轉(zhuǎn)化為維生素D，而COPD患者因活動(dòng)減少，其室外接受日光照射機(jī)會(huì)及時(shí)間明顯減少，從而出現(xiàn)人體維生素D主要來源的降低，維生素D的缺乏減少了維生素D與其受體蛋白結(jié)合的機(jī)會(huì)，通過影響細(xì)胞核DNA而抑制鈣結(jié)合蛋白的合成，減弱鈣的主動(dòng)吸收，從而出現(xiàn)低鈣血癥。

COPD患者隨疾病嚴(yán)重程度，發(fā)生一系列病理生理改變，肺泡及毛細(xì)血管大量喪失，彌散面積減少，通氣與血流比例失調(diào)，最終，通氣和換氣功能障礙可引起缺氧和二氧化碳潴留，發(fā)生不同程度的低氧血癥和高碳酸血癥。長(zhǎng)期低氧血癥和高碳酸血癥影響心、腦、肝、肺、腎及胃腸等器官的功能代謝，限制了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入進(jìn)而引起電解質(zhì)紊亂，導(dǎo)致低鈣血癥。

大約85% 的 CPHD （chronic pulmonary heart disease慢性肺源性心臟?。┦怯陕宰枞苑渭膊∷?，CPHD患者常因右心功能不全致胃腸淤血，進(jìn)食減少，加之利尿劑的使用，臨床多數(shù)患者出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，尤以低鉀、低鈉、低氯多見，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致低鈣血癥。

慢性阻塞性肺疾病是一種慢性消耗性疾病，攝入減少的同時(shí)，機(jī)體能量消耗和分解代謝增加，間接引起低鈣血癥。

COPD患者急性加重期除給予抗感染及吸氧，平喘等對(duì)癥治療外，可應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，激素的不良反應(yīng)有血糖升高，低血鉀，低血鈣，高血壓等。這也是導(dǎo)致COPD患者低鈣血癥的一個(gè)原因。

血鈣的作用

近年來越來越多的研究證明鈣濃度，以及細(xì)胞內(nèi)、外液鈣梯度的變化與許多疾病密切相關(guān)。

2．1 鈣的代謝

鈣與磷不僅為機(jī)體的結(jié)構(gòu)所需，也是機(jī)體正常功能活動(dòng)必需的元素，尤其是Ca2＋的作用幾乎無所不在。雖然鈣的日需量和排出量經(jīng)常有很大的變化，但人體細(xì)胞內(nèi)外液的濃度是相對(duì)穩(wěn)定的。細(xì)胞外液中鈣僅占總量的0．1%左右。正常人血清鈣為9mg／dl～11mg／dl（2．38±0．02mmol／L，2．25 mmol／L～2．75mmol／L）。鈣的吸收可分為腸道吸收與腎小管再吸收，經(jīng)人體排泄物排出體外。

人體內(nèi)的鈣99%存在于骨骼中，因此骨對(duì)鈣離子在體內(nèi)的分布和調(diào)節(jié)起著重要作用，反之亦影響骨的形成。在成骨過程中，血中鈣磷沉積于骨組織中，構(gòu)成骨鹽，骨鹽沉著需要維生素D和足夠的鈣磷供給。在破骨過程中，原來已沉積于骨質(zhì)中的鈣磷又重新被釋放和輸送至血液循環(huán)中。鈣與1，25-（OH）2D3的關(guān)系密切。1，25-（OH）2D3引起的骨吸收的作用機(jī)制可能通過增加細(xì)胞中結(jié)合蛋白鈣（CaBP）的生成，而促使骨鈣運(yùn)轉(zhuǎn)。也有認(rèn)為1，25-（OH）2D3能加速甲狀旁腺激素（PTH）促進(jìn)破骨細(xì)胞增生，增強(qiáng)其骨吸收作用，而1，25-（OH）2D3對(duì)骨的吸收作用也需PTH參與，二者起相互協(xié)同作用，使血鈣升高，間接促進(jìn)礦化。在腎臟，1，25-（OH）2D3作州于遠(yuǎn)端腎小管，增進(jìn)鈣的重吸收，從而使血鈣升高。

2．2 鈣與氣道管徑的調(diào)控

氣道管徑正常是由迷走神經(jīng)張力調(diào)控的，但氣道病變時(shí)管徑狹窄，可能是幾種不同機(jī)制造成，幾種機(jī)制并可相互作用。氣道平滑肌是氣道管徑的主要決定因素，就分子水平而言，氣道平滑肌收縮狀態(tài)是細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度（［Ca］i）決定的。受到外界刺激時(shí)，氣道平滑肌細(xì)胞被致痙物激活，［Ca］i迅速增高，可從靜息時(shí)的約100nm激增至1μm-10μm。收縮所需的鈣，可能來自細(xì)胞外鈣離子，即循電化和濃度梯度下行，經(jīng)鈣通道進(jìn)入細(xì)胞，亦可來自細(xì)胞內(nèi)貯備。大多數(shù)致痙源皆可在細(xì)胞外鈣離子缺如的情況下，促使氣道平滑肌收縮，提示收縮所需C＊a當(dāng)在細(xì)胞內(nèi)，其機(jī)制可能是通過刺激磷酸肌醇（PI）水解從而釋放小細(xì)胞內(nèi)鈣離子。當(dāng)［Ca］i增長(zhǎng)到關(guān)鍵水平時(shí)，就會(huì)與一種特異性Ca結(jié)合蛋白即鈣調(diào)蛋白（calmodulin）結(jié)合，后者約與4個(gè)Ca結(jié)合才能激活，可促使肌球蛋白上ATP酶活化導(dǎo)致氣道平滑肌收縮。

2．3 鈣與下呼吸道感染疾病

維生素D或其活性代謝產(chǎn)物1，25-（OH）2D3缺乏等引起鈣磷代謝紊亂，造成骨鹽鈣化障礙，在兒童為佝僂病，在成人為軟骨?。╫steomalacia）。有實(shí)驗(yàn)研究證明，維生素D或其活性代謝物1，25-（OH）2D3缺乏易反復(fù)發(fā)生上呼吸道感染［1］，又可導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，引起支氣管哮喘［2］，與肺部感染發(fā)生亦密切相關(guān)［3］。近年來，有研究認(rèn)為維生素D或1，25-（OH）2D3是一種內(nèi)分泌激素，一方面調(diào)節(jié)鈣磷代謝，另一方面又對(duì)細(xì)胞的增長(zhǎng)分化和免疫功能也有重要作用［4］，是一個(gè)具有多能性的重要分子［5］。維生素D缺乏患兒存在細(xì)胞免疫和體液免疫功能的降低，表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞亞群的減少及IgG、IgA的降低，單核巨噬細(xì)胞、細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF的分泌減少，削弱了機(jī)體的抗感染能力，易受各種病原體侵襲［3］。維生素D缺乏、鈣的代謝紊亂與感染的發(fā)生呈正相關(guān)，這正是佝僂病者極易患呼吸道感染的主要原因，因反復(fù)呼吸道感染可導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，又可導(dǎo)致高肺炎發(fā)病率。對(duì)成人來說，維生素D缺乏、體內(nèi)鈣缺如的COPD患者同樣存在細(xì)胞免疫和體液免疫功能的降低，易反復(fù)發(fā)生呼吸道感染，可導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，加重COPD病情的進(jìn)展。

3 COPD患者合并低鈣血癥易感染

慢性阻塞性肺疾病的病因較為復(fù)雜，往往為多種因素相互作用的綜合結(jié)果。COPD患者由于其呼吸道防御機(jī)能欠缺，以及全身免疫力低下，有的病人長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素，一旦環(huán)境條件改變，很容易受到各種微生物的侵害合并感染。COPD病人急性加重期約50%的病人為細(xì)菌感染所致［6］。大多數(shù)研究者認(rèn)為反復(fù)細(xì)菌感染加重了COPD相關(guān)肺損傷和COPD癥狀。細(xì)菌及其產(chǎn)物使呼吸道上皮細(xì)胞反應(yīng)性產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）與白介素-1（IL-1），經(jīng)蛋白激酶c參與的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，進(jìn)一步破壞上皮緊密連接。細(xì)菌脂多糖（LPS）、TNF、IL-1可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生一氧化氮（NO），后者亦參與上皮損傷。另一方面，可造成局部炎癥反應(yīng)，炎性細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和蛋白酶，增加彈性酶活性，破壞彈性酶---抗彈性酶系統(tǒng)平衡，從而促進(jìn)COPD的進(jìn)展。

維生素D本身可以抑制肺部的炎癥應(yīng)答，增強(qiáng)抵御呼吸道病原體的能力［7］。健康人血清中有一定濃度的1，25-（OH）2D3有助于維持巨噬細(xì)胞對(duì)病原微生物及腫瘤細(xì)胞的殺傷［5］。而內(nèi)源性的免疫反應(yīng)（巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞）在COPD進(jìn)展中發(fā)揮重要作用［8］。COPD患者因病情所限，其室外接受日光照射機(jī)會(huì)及時(shí)間明顯減少，從而出現(xiàn)人體維生素D主要來源的降低，減少了鈣的主動(dòng)吸收，出現(xiàn)機(jī)體的一個(gè)低鈣狀態(tài)；已有人證實(shí)，巨噬細(xì)胞的吞噬作用，血小板的激活，淋巴細(xì)胞表面大分子活動(dòng)和酶的反應(yīng)，肥大細(xì)胞中組織胺的釋放等過程都與鈣代謝密切相關(guān)。維生素D的缺乏，致1，25-（OH）2D3生成減少，則巨噬細(xì)胞的殺傷活性降低，中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞吞噬能力和趨化功能下降，易反復(fù)發(fā)生感染。有研究發(fā)現(xiàn)，血清25-（OH）D水平與上呼吸道感染負(fù)相關(guān)［9］。Sankarand等［10］也指出，低磷、低鈣、低鉀血癥患者易于出現(xiàn)醫(yī)院獲得性肺炎，而且病情嚴(yán)重。COPD多有不同程度的心肺功能損害，常因肺部感染引起病情反復(fù)加重而導(dǎo)致呼吸衰竭。COPD并呼吸衰竭患者常由于呼吸負(fù)荷加重，做功增加，能耗增多，同時(shí)又存在氣促、缺氧、右心衰竭或使用藥物等原因使飲食攝入不能相應(yīng)的增加，甚至反而出現(xiàn)降低，因此該類患者最容易合并營(yíng)養(yǎng)不良，導(dǎo)致低鈣血癥．而營(yíng)養(yǎng)不良使免疫機(jī)能降低，誘發(fā)肺部感染，又加重了COPD病情，形成了惡性循環(huán)。

COPD患者合并低鈣血癥等電解質(zhì)紊亂者，也會(huì)加重機(jī)體各主要器官功能損害，引起免疫功能低下，容易合并感染。

4 COPD合并感染者血鈣降低

反復(fù)呼吸道感染是慢性阻塞性肺疾病發(fā)病與加劇的另一個(gè)重要因素，有報(bào)道認(rèn)為，在COPD的穩(wěn)定期，氣道內(nèi)存在一定負(fù)荷量的細(xì)菌定植，當(dāng)細(xì)菌負(fù)荷量增加到一定水平時(shí)會(huì)引起AECOPD的發(fā)生［11］．感染多為細(xì)菌感染，同時(shí)病毒，真菌，非典型病原體感染也很多見［12，6］。呼吸道病毒染與COPD急性加重正相關(guān)［13］。COPD患者合并嚴(yán)重感染者常見多種因素引起的離子鈣低下［14］，COPD患者合并感染者血鈣降低的原因，一方面考慮COPD患者長(zhǎng)期的慢性缺氧，胃腸道靜脈淤血，食欲不振，且肝腸循環(huán)障礙，腸黏膜老化均影響鈣的攝入和吸收；另一方面因氣道炎癥時(shí)，缺氧和毒素的直接作用損傷細(xì)胞膜，導(dǎo)致鈣泵活性下降，其對(duì)鈣離子的通透性增加，使血鈣降低。另外，長(zhǎng)期應(yīng)激刺激降鈣素分泌增加，Muller等［15］發(fā)現(xiàn)，敗血癥患者血清總鈣和游離鈣水平降低且與感染的嚴(yán)重程度相關(guān)。感染越嚴(yán)重，血鈣越低，同時(shí)降鈣素原水平越高，而成熟的降鈣素水平保持正常。另有研究表明，反復(fù)呼吸道感染及缺氧會(huì)導(dǎo)致甲狀旁腺功能減退，使血鈣磷代謝紊亂，加劇血清鈣磷降低。

COPD患者由于戶外活動(dòng)減少，胃腸道淤血導(dǎo)致的進(jìn)食減少，以及應(yīng)用一些藥物的因素，從而導(dǎo)致低鈣血癥，合并低鈣血癥的COPD患者較血鈣正常的COPD患者更易患呼吸道感染。因此，對(duì)于COPD患者來說，不論緩解期還是急性加重期，除給予常規(guī)對(duì)癥治療外，及時(shí)監(jiān)察血鈣水平，對(duì)低鈣血癥者及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)鈣治療，對(duì)減少呼吸道感染，從而緩解COPD疾病進(jìn)展有重要意義。

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