張亞紅，王麗娟，甘淋玲 綜述，朱照靜審校

（重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校藥學(xué)院 400030）

蒿甲醚（artemether，ARM）是青蒿素的甲基醚衍生物，其抗瘧疾的效果是其先導(dǎo)化合物青蒿素的6 倍。蒿甲醚于1995年收入WHO的基本藥物目錄，F(xiàn)DA于2009年批準(zhǔn)復(fù)方蒿甲醚片（蒿甲醚20 mg／苯芴醇120 mg），該制劑是現(xiàn)今治療瘧疾的基于青蒿素的組合療法（ACT）的主要藥物。蒿甲醚屬國家重要保護(hù)品種，目前在國內(nèi)上市銷售的劑型包括片劑、膠丸、膠囊和注射劑，此外還有與苯芴醇組成的復(fù)方制劑，其適應(yīng)證主要為各類瘧疾。此外，蒿甲醚的藥理作用還包括抗血吸蟲、抗腫瘤等，本文就近年來蒿甲醚及其制劑的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

1 蒿甲醚制劑的研究進(jìn)展

1.1 臨床應(yīng)用的蒿甲醚制劑 目前臨床上使用的蒿甲醚劑型主要是片劑和膠囊劑，復(fù)方蒿甲醚片綜合了蒿甲醚和苯芴醇的優(yōu)點(diǎn)，既能發(fā)揮蒿甲醚殺蟲速度快的優(yōu)點(diǎn)，又能發(fā)揮苯芴醇的持效作用，為目前應(yīng)用最廣泛的制劑［1］。但是蒿甲醚水溶性差，導(dǎo)致消化道吸收慢、生物利用度低，而且注射液中容易引起過敏等不良反應(yīng)，對注射部位有刺激、注射疼痛，安全性不如口服制劑。因此，研究開發(fā)安全、高效、方便的新型蒿甲醚給藥系統(tǒng)，提高生物利用度，對蒿甲醚藥物的應(yīng)用具有積極的意義。

1.2 研制中的蒿甲醚制劑

1.2.1 緩控釋制劑 由于蒿甲醚生物半衰期短（小于1 h），體內(nèi)代謝迅速，有效血濃度難以維持，療效尚不能令人滿意，為改善藥物的溶解性能，提高生物利用度，降低復(fù)燃率，提高患者的依從性和降低不良反應(yīng)，醫(yī)學(xué)界開始對蒿甲醚緩控釋制劑進(jìn)行研究。

最早的研究見于1997年，尹崇道［2］研制了蒿甲醚固體分散體緩釋制劑，該研究以腸溶材料丙烯酸樹脂2 號為載體制成蒿甲醚固體分散體，體外溶出試驗(yàn)顯示，該固體分散體在p H 1.2 的介質(zhì)中沒有溶出，而在pH 6.8 的人工腸液中的溶出度較蒿甲醚原粉約增加2 倍，表明固體分散體緩釋制劑可增加其體內(nèi)的溶出，有利于生物利用度的提高。

張志榮等［3］研究了蒿甲醚緩釋片在狗體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征，結(jié)果顯示經(jīng)口服給藥后，蒿甲醚緩釋片的零階矩曲線下面積（AUC）、達(dá)峰時間（Tmax）、平均駐留時間（MRT）、末端消除半衰期（t1／2）與普通片均存在顯著性差異，其中蒿甲醚緩釋片的AUC 為普通片的1.8倍，Tmax 比普通片延長了31%，MRT比普通片延長了41%，t1／2比普通片延長了62%，顯示了緩釋片體內(nèi)藥動學(xué)過程優(yōu)于普通片的特點(diǎn)。

對于蒿甲醚控釋制劑的研究相對于緩釋制劑較少，有研究采用溶劑法制成速釋和緩釋兩種固體分散體，差熱分析鑒別藥物在載體中的存在狀態(tài)，并以體外溶出度試驗(yàn)選擇載體及其與藥物的配比，將蒿甲醚制成控釋體系。結(jié)果在體外溶出度試驗(yàn)中控釋體系在1 h 內(nèi)即達(dá)到較高濃度，并以溶液形式釋放蒿甲醚37.04%，并在之后的4 h 內(nèi)保持這個濃度，最終的累積釋放率為91.86%。這表明該控釋體系具備臨床上所需的迅速、持久的釋藥功能。

1.2.2 納米給藥系統(tǒng) 納米給藥系統(tǒng)在實(shí)現(xiàn)靶向給藥和緩釋給藥、提高難溶性藥物的生物利用度、降低藥物毒副作用等方面具有良好的應(yīng)用前景。納米粒子一般為粒徑1～1000 nm的超微粒子。洪宗國等［4］利用初生態(tài)微晶法，選用生物相容性好，可降解的明膠作為壁材，制備出了蒿甲醚納米膠囊。該法克服了蒿甲醚不溶于水、代謝快及利用率低的缺點(diǎn)，可顯著提高藥效。顏婷等［5］以大豆卵磷脂和大豆油為載體，采用薄膜分散-高壓乳勻法制備蒿甲醚-蔗糖鐵脂質(zhì)納米粒，避免因使用過多表面活性劑帶來的安全性問題，其體外釋藥曲線顯示蒿甲醚-蔗糖鐵脂質(zhì)納米粒具有良好的緩釋效應(yīng)，有利于提高生物利用度和延長藥效。Patil 等［6］研究比較了蒿甲醚納米脂質(zhì)體和青蒿脂用小鼠實(shí)驗(yàn)的藥效學(xué)作用，結(jié)果顯示盡管兩種制劑對于降低小鼠瘧疾血癥和提高生存率都有效，但是蒿甲醚納米脂質(zhì)體效果優(yōu)于青蒿脂。Eltayeb 等［7］研制了一種轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的蒿甲醚納米脂質(zhì)微球用于癌癥的治療。該給藥系統(tǒng)是以大豆油和中碳鏈脂肪酸為核心，大豆卵磷脂和聚山梨酯80 作為涂層，乳化制成脂質(zhì)納米微球。基于靜電作用，轉(zhuǎn)鐵蛋白被物理吸附到涂層上。該給藥系統(tǒng)有望發(fā)展為一個安全、有效且較便宜的的抗癌藥物給藥系統(tǒng)。

1.2.3 透皮制劑 透皮吸收制劑具有超越一般給藥系統(tǒng)的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)，可以避免肝臟的首過效應(yīng)及胃腸道的破壞，維持穩(wěn)定持久的血藥濃度，減少給藥次數(shù)，降低藥物毒副作用，提高療效。楊華生等［8］研制蒿甲醚貼劑并進(jìn)行了小鼠體內(nèi)的藥動學(xué)和藥效學(xué)的研究，貼劑的制備采用丙烯酸酯類壓敏膠，按比例加入蒿甲醚及促滲劑，混合均勻，真空脫氣，使含藥壓敏膠均勻涂布在背襯上，加熱揮干溶劑，覆以保護(hù)膜，即得貼片。藥效學(xué)研究顯示蒿甲醚經(jīng)皮膚給藥可以達(dá)到殺滅瘧原蟲的作用，并且給藥次數(shù)和劑量可明顯減少，藥動學(xué)研究結(jié)果顯示貼劑給藥的血藥濃度Tmax 和藥物在體內(nèi)的滯留時間延長，提示具有延長藥效的作用。

1.2.4 自微乳化釋藥系統(tǒng) 自微乳化釋藥系統(tǒng)是一種新型口服給藥系統(tǒng)，可提高疏水性、難吸收藥物的溶出度，增加小腸吸收，降低或抑制P-糖蛋白藥物外排，有助于提高生物利用度。本研究團(tuán)隊(duì)采用Lauroglycol 90 為油相，Cremophor RH 40 為乳化劑，Gelucire 44／14 為助乳化劑，制備了蒿甲醚自微乳化釋藥系統(tǒng)，體外溶出度結(jié)果顯示120 min 即能達(dá)到大于99.5%的溶出率，累積溶出百分率為原料藥的7 倍，為蒿甲醚劑型的設(shè)計(jì)和應(yīng)用提供了新參考。Mandawgade 等［9］采用一種印度天然的長鏈三酰甘油作為油相，加入丙二醇單辛酸脂，研制了一種新型的蒿甲醚自微乳化釋藥系統(tǒng)，與市售的蒿甲醚相比，其體內(nèi)抗瘧活性顯著增加。

1.2.5 復(fù)方制劑 復(fù)方制劑是指2 種或2 種以上的藥物混合制劑，與其單方藥相比有增強(qiáng)藥效、降低毒副作用等優(yōu)點(diǎn)。目前上市銷售的蒿甲醚復(fù)方制劑只有蒿甲醚-苯芴醇片。Jain等［10］研制了一種蒿甲醚-姜黃素納米乳，通過經(jīng)鼻給藥系統(tǒng)將藥物輸送到腦部以治療腦型瘧疾。該方法通過加入殼聚糖并攪拌形成可黏附于黏膜的載藥納米乳，納米乳的粒度范圍為32～70 nm，具有較好的熱力學(xué)穩(wěn)定性。藥效學(xué)研究顯示與單純的藥物分散體系給藥相比，治療腦型瘧疾具有更好的效果。Patil 等［11］研制了一種新型的蒿甲醚-苯芴醇脂質(zhì)給藥系統(tǒng)，并采用小鼠瘧疾模型進(jìn)行藥效學(xué)評價，研究結(jié)果顯示該制劑具有良好的流動性，與市售的的復(fù)方制劑相比具有更好的藥理活性。

2 蒿甲醚的臨床應(yīng)用

青蒿素及其衍生物的作用機(jī)制可能與血紅素介導(dǎo)的分解其過氧化物橋產(chǎn)生碳原子為中心的自由基有關(guān)，該自由基具有損傷機(jī)體細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和烷化生物大分子的作用，所得的碳原子為中心的自由基為烷基化的血紅素和蛋白質(zhì)，其一與腫瘤蛋白的翻譯調(diào)控有關(guān)。此外，青蒿素類藥物可能還具有影響營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、抑制血紅蛋白酶、破壞血紅素解毒機(jī)制等復(fù)雜的作用機(jī)制，值得進(jìn)一步研究［12］。

2.1 抗瘧疾 張慶華等［13］分別采用蒿甲醚和雙氫青蒿素對各型瘧疾進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用2 種不同的給藥方法，患者臨床癥狀消失時間，體溫復(fù)常時間和血涂片瘧原蟲血癥陰轉(zhuǎn)時間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治愈率均為100%，但雙氫青蒿素治療組有惡心、食欲不振以及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)，而蒿甲醚治療組未見不良反應(yīng)發(fā)生，顯示其良好的臨床安全性。

Meta 分析顯示，肌注蒿甲醚治療重癥瘧疾效果優(yōu)于奎寧，但較蒿甲醚加奎寧聯(lián)合療法差，而與氯喹、青蒿素比較，病死率無差異。William等［14］研究發(fā)現(xiàn)采用蒿甲醚治療諾氏瘧原蟲引起的嚴(yán)重瘧疾能快速消除寄生蟲血癥，對于無并發(fā)癥和嚴(yán)重的諾氏瘧原蟲瘧疾均有較好的療效。Dela 等［15］比較了蒿甲醚聯(lián)合阿莫地喹與蒿甲醚聯(lián)合苯芴醇治療無并發(fā)癥的惡性瘧疾的療效和安全性，結(jié)果顯示兩種治療方法的效果和安全性相似。

在非洲，惡性瘧疾是兒童致死的主要疾病。在治療小兒瘧疾方面，蒿甲醚也表現(xiàn)出很好的療效和安全性。Senn 等［16］采用蒿甲醚聯(lián)合苯芴醇治療小兒無并發(fā)癥的間日瘧疾和惡性瘧疾，患兒均能快速應(yīng)答，但是惡性瘧疾的復(fù)發(fā)率較高，因此建議在治療惡性瘧疾時輔以伯氨喹。Djimd é等［17］研究了蒿甲醚-苯芴醇分散片治療小兒無并發(fā)癥的惡性瘧疾的藥動學(xué)和藥效學(xué)特征，結(jié)果顯示給藥后蒿甲醚及其代謝物雙氫青蒿素、苯芴醇均具有足夠的全身暴露量以發(fā)揮其抗瘧疾作用。Bassat等［18］研究了蒿甲醚-苯芴醇用于治療不同體質(zhì)量的小兒無并發(fā)癥的惡性瘧疾的有效性和安全性，結(jié)果顯示根據(jù)體質(zhì)量來確定給藥劑量是一種臨床可采用的給藥方式。瘧原蟲侵入腦內(nèi)毛細(xì)血管引起腦型瘧疾，是瘧疾最嚴(yán)重的類型之一。Clemmer等［19］研究顯示蒿甲醚能有效治療小鼠腦型瘧并減少大腦炎癥。

2.2 抑瘤及抗血管生成 近些年來，青蒿素類藥物的抗腫瘤作用已得到廣泛關(guān)注。研究表明，青蒿素類藥物對多個系統(tǒng)腫瘤均具有抑制作用［20］。李楊等［21］研究發(fā)現(xiàn)蒿甲醚能抑制人膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U251 細(xì)胞生長，并且也呈劑量和時間依賴性，其機(jī)制可能為將細(xì)胞阻滯在G0-G1期并誘導(dǎo)其凋亡。Wang等［22］研究發(fā)現(xiàn)了蒿甲醚與抗血管細(xì)胞黏附因子合用具有潛在的抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤的作用。Farsam等［23］研究顯示蒿甲醚在小鼠體內(nèi)具有細(xì)胞毒性和免疫調(diào)節(jié)功能，從而抑制腫瘤組織的生長。

2.3 抗血吸蟲病 蒿甲醚是近年研制出來的一個預(yù)防日本、曼氏和埃及血吸蟲病的藥物。El-Lakkany 等［24］研究發(fā)現(xiàn)蒿甲醚與氯化血紅素聯(lián)用與單用蒿甲醚相比具有更好的抗血吸蟲和抗氧化作用。El-Beshbishi 等［25］研究發(fā)現(xiàn)蒿甲醚具有抗曼氏血吸蟲埃及株幼蟲的作用，特別是21 天大的幼蟲，從而能防止疾病的惡化。

2.4 其他 蒿甲醚可能的臨床作用還表現(xiàn)在肺炎、皮炎、弓形蟲感染、獼猴肝囊原蟲血癥等。研究顯示蒿甲醚對卡氏肺孢子蟲肺炎有療效，治療多形性日光疹和慢性光化性皮炎安全有效，治療急性弓形蟲感染效果優(yōu)于磺胺嘧啶［26］。

3 展 望

目前，蒿甲醚已廣泛應(yīng)用于治療瘧疾和防治血吸蟲病，表現(xiàn)出了良好的治療效果和安全性，特別是在與其他藥物聯(lián)合使用時有明顯的協(xié)同作用，為臨床治療方案的設(shè)計(jì)提供了大量的實(shí)踐基礎(chǔ)。蒿甲醚抗腫瘤作用目前也正得到廣泛的研究，但基本上處于試驗(yàn)階段，有待進(jìn)一步的開拓，以配合和促進(jìn)臨床實(shí)踐的發(fā)展。此外，蒿甲醚作為抗寄生蟲藥物用于其他的寄生蟲（如卡氏肺孢子蟲）感染的治療目前也正在研究過程中。目前，臨床應(yīng)用的蒿甲醚劑型有限，主要為注射劑、膠囊及片劑，對蒿甲醚新型給藥體系的研究主要集中在緩控釋制劑等。由于蒿甲醚口服生物利用度較低，雖然起效迅速，但體內(nèi)半衰期短，持效時間短，而注射劑容易引起過敏等不良反應(yīng)，且對注射部位有刺激、注射疼痛且安全性不如口服制劑，因此亟待對蒿甲醚的現(xiàn)有制劑進(jìn)行現(xiàn)代化的改良，或研究開發(fā)新型制劑，提高其療效、安全性和患者的依從性。

綜上所述，從藥理及制劑兩方面更深入全面的研究對于全面開發(fā)利用蒿甲醚具有深遠(yuǎn)的意義，也將對中藥口服劑型的現(xiàn)代化發(fā)展和走向世界起到重要作用。

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