彭 超，馬艷萍，王 靜，廖榮宏

（重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院心內(nèi)科 402160）

心力衰竭（HF）是各種器質(zhì)性心臟病進展的終末階段，心房顫動（AF）是臨床上最常見的心律失常，二者均具有較高發(fā)病率、致殘率、死亡率。如何早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)心血管疾病的危險因素具有重要的臨床意義。過去的防治措施中主要強調(diào)對高血壓、高血糖、高血脂的控制，而近年來，越來越多的證據(jù)表明炎癥在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。單核細胞作為重要的炎癥介質(zhì)與動脈粥樣硬化，冠心病及HF具有一定相關(guān)性，而是否參與AF的發(fā)生、發(fā)展卻知之甚少。本文通過獨立樣本t檢驗分析血漿單核細胞數(shù)及心功能指標，探討單核細胞在AF及AF＋HF患者中的可能的病理生理機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年4月至2013年6月在本科住院的AF患者298例，以最近一次住院資料為準，采用回顧性查閱病例的方法逐一登記統(tǒng)計。其中男122例，女176例，年齡38～97歲，平均（68.5±11.4）歲。病例中合并高血壓145例，冠心病154例，HF 167例。持續(xù)時間小于或等于7d，可自行轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律者設(shè)為陣發(fā)性AF組；AF發(fā)作持續(xù)時間大于7d，不能自行轉(zhuǎn)律者設(shè)為非陣發(fā)性AF組。選取同期非AF患者300例作為對照組，AF組和對照組患者的年齡、性別、體質(zhì)量、冠心病、心力衰竭、高血壓等基礎(chǔ)疾病差異無統(tǒng)計學意義。排除標準：感染性疾??；糖尿病、心臟瓣膜病、甲亢、腫瘤；嚴重肝腎功能不全；單核細胞增多癥、免疫系統(tǒng)性疾?。谎翰。患韧X血管事件等疾病。

1.2 方法 AF組入選對象均行常規(guī)心電圖或動態(tài)心電圖檢查證實為AF患者。AF組及對照組均于入院第2天清晨、空腹、清醒時抽取外周靜脈血。并記錄患者血常規(guī)單核細胞計數(shù)、NT－proBNP以及左心房內(nèi)徑、LVEF值。超聲心動圖檢查：采用飛利浦心悅IE 33型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.5MHz，測量左心房前后徑（LAD），由專職心臟超聲醫(yī)師操作。單核細胞檢測：患者入院后第2天清晨空腹采集靜脈血3mL，采用邁瑞B(yǎng)C－5300五分類血液分析儀測定。NT－proBNP檢測：采用ReLIA多功能免疫檢測儀測定，試劑由深圳瑞萊生物工程有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件，計量資料用s表示，采用獨立樣本t檢驗進行比較，計數(shù)資料以百分率表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

AF組單核細胞數(shù) （0.34±0.18）×109，NT－proBNP（2 807.89±2 987.61）pg／mL、左心房內(nèi)徑（38.13±6.83）mm明顯高于對照組（0.29±0.13）×109、（860.68±1 802.73）pg／mL、（31.43±6.17）mm，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。LVEF（58.53±12.30）%明顯低于對照組（63.57±11.84）%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

非陣發(fā)性 AF組 NT－proBNP（3 011.17±3 040.58）pg／mL、左心房內(nèi)徑（39.11±6.63）mm明顯高于陣發(fā)性AF組（2 158.00±2 731.35）pg／mL、（34.97±6.55）mm，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。LVEF（57.58±12.44）%明顯低于陣發(fā)性AF組（61.55±11.40）%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。單核細胞（0.35±0.19）×109高于陣發(fā)性 AF組（0.32±0.14）×109，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

心力衰竭合并心房顫動（HF＋AF）組 NT－proBNP（4 511.95±3 011.04）pg／mL、左心房內(nèi)徑（39.68±6.75）mm明顯高于心力衰竭合并竇律（HF＋SR）組（1 548.66±2 378.27）pg／mL、（33.08±7.75）mm，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。LVEF（54.43±12.56）%明顯低于 HF＋SR組（58.88±13.81）%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。單核細胞數(shù)（0.33±0.18）×109高于 HF＋SR組（0.30±0.14）×109，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

單核細胞來源于骨髓中的造血干細胞，在骨髓中短暫停留后進入血液，2～3d后遷移到周圍組織中。在機體炎癥的誘導下，單核細胞迅速向凋亡細胞及壞死組織處聚集，發(fā)揮吞噬功能。激活的單核細胞能夠與內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、成纖維細胞共同分泌單核細胞趨化蛋白－1（MCP－1）［1］，MCP－1作為炎癥反應(yīng)的啟動因子，可誘導其他炎癥細胞分泌 TNF－α、IL－1、IL－6等炎癥介質(zhì)，擴大炎癥級聯(lián)反應(yīng)，促進炎癥發(fā)生、發(fā)展［2］。

HF是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿。近年來，越來越多的證據(jù)表明，HF不僅是交感神經(jīng)興奮性增強和腎素－血管緊張素系統(tǒng)激活后，心臟結(jié)構(gòu)改變引起的心功能失代償表現(xiàn)，也是一個炎癥反應(yīng)過程。它參與心血管損傷從輕微的血管壁脂質(zhì)點形成到心血管重構(gòu)及出現(xiàn)明顯的心功能障礙的整個病變過程。炎癥在HF的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，而單核細胞作為一種炎癥細胞在HF中扮演者重要角色，它可通過MCP－1實現(xiàn)炎癥反應(yīng)。MCP－1由激活的單核細胞、巨噬細胞以及內(nèi)皮細胞分泌，是一重要的單核細胞趨化和激活因子，可誘導單核細胞等炎癥因子向心肌組織浸潤參與炎癥反應(yīng)。研究者在MCP－1表達的轉(zhuǎn)基因小鼠心肌間質(zhì)中發(fā)現(xiàn)大量單核細胞浸潤［3］，而抗MCP－1抗體治療可阻止早期單核細胞浸潤至冠狀血管和心肌間質(zhì)［4］。另有研究證實，無論是在壓力型還是在容量型至大鼠HF模型中，心肌MCP－1的表達水平均隨HF嚴重程度而增大，其升高程度與LVEF呈負相關(guān)［5－6］。其可能的機制為 MCP－1誘導單核細胞分泌 TNF－α、IL－1、IL－6等炎癥因子。TNF－α通過阻止細胞內(nèi)Ca2＋聚集，介導NO過量生成，增加NF－κB磷酸化等途徑，促進氧化應(yīng)激和活性氧物質(zhì)的生成，誘導心肌細胞凋亡，以及通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）活性，引起心肌間質(zhì)纖維化，產(chǎn)生負性肌力作用［7］。而IL－1、IL－6除了通過上述部分途徑致HF外，還參與交感神經(jīng)的興奮以及RAS系統(tǒng)的激活［8－9］。由此可見，單核細胞、MCP－1及其誘導的炎癥因子共同參與慢性心力衰竭（CHF）的發(fā)生、發(fā)展。

長期的CHF最終可導致心功能失代償，心房、心室擴大，引起心房間質(zhì)纖維化，促進心房傳導延遲以及心房肌纖維間電傳導不匹配，為折返形成提供客觀條件，當遇到合適的誘發(fā)因素，就會引起AF發(fā)生。AF發(fā)生后，又導致房室間機械活動同步性喪失，以及通過快速的心室率縮短心室舒張期，減少心室充盈量，增加心房容量負荷，加重心衰。AF與HF互成因果，HF患者出現(xiàn)AF標志著兩者惡性循環(huán)的開始，嚴重影響患者心臟功能。據(jù)統(tǒng)計，在AF患者中，15%～20%同時伴有CHF，而在CHF患者中5%～50%伴發(fā) AF［10－11］。本研究通過對AF組和對照組心功能指標分析發(fā)現(xiàn)，AF組NT－proBNP明顯升高，左心房內(nèi)徑顯著擴大，LVEF值明顯低于對照組（P＜0.01），這些心功能指標明確提示AF患者心功能較非AF患者明顯減低。在AF亞組的比較中，非陣發(fā)性AF組NT－proBNP、左心房內(nèi)徑高于陣發(fā)性AF組，LVEF值低于陣發(fā)性AF組，提示AF持續(xù)時間與心功能減退程度呈正相關(guān)。而在HF＋AF組與HF＋SR組亞組的比較中，心功能標志物改變更為明顯，由此證明HF患者一旦發(fā)生AF，HF程度會進一步加重，導致惡性循環(huán)。

單核細胞及其趨化因子參與心臟重構(gòu)誘發(fā)HF，HF與AF無論是從心肌細胞水平，還是心臟結(jié)構(gòu)水平，都有著共同的發(fā)病機制，兩者在電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的發(fā)展過程中相互影響，互為因果。因此，單核細胞及其趨化因子與AF可能存在一定相關(guān)性。在結(jié)構(gòu)重構(gòu)方面，MCP－1不僅可以直接誘導心肌細胞表達IL－1、IL－6、TNF－α等炎癥因子，引起心臟負性肌力作用，降低心功能［12］。還可以誘導單核細胞形成巨噬細胞，后者與氧化型低密度脂蛋白（Ox－LDL）結(jié)合形成泡沫細胞，聚集成粥樣斑塊，引發(fā)早期的血管炎癥、心肌纖維化，使新生內(nèi)膜增殖和心肌重塑。使用他汀類藥物可以抑制MCP－1表達，延緩心肌重塑的進展。另外，MCP－1與其受體CCR2結(jié)合后可誘導一種促進心肌細胞凋亡的因子－單核細胞趨化蛋白誘導蛋白（MCPIP）形成，這種因子通過誘導心肌細胞凋亡引起心肌結(jié)構(gòu)重塑［13］。而bcl－2及FasL等抑制細胞凋亡基因可預(yù)防在心肌MCP－1表達的轉(zhuǎn)基因小鼠中心肌重塑的進展［14］，說明MCP－1與心肌細胞凋亡有關(guān)。單核細胞還參與AF的電重構(gòu)，MCP－1誘導單核細胞及巨噬細胞產(chǎn)生的TNF－α可增加心肌細胞內(nèi)Ca2＋濃度［15］。引起L－型鈣通道活性下調(diào)，使動作電位時程及有效不應(yīng)期縮短，形成多個折返環(huán)。同時，超載的Ca2＋能激活鈣激活蛋白，通過降解肌鈣蛋白等心肌收縮蛋白導致心房收縮功能減退［16］，心房間質(zhì)纖維化，引起心房內(nèi)傳沖動傳導異常，誘發(fā)心房電重構(gòu)。在臨床研究中，劉本華等［17］將40例行瓣膜置換術(shù)的風心病患者分為AF組與對照組，心臟手術(shù)中建立體外循環(huán)心臟停搏前獲取右心耳組織。通過切片觀察發(fā)現(xiàn)，與竇性心律組比較，AF組患者右心房細胞外基質(zhì)中浸潤的單核細胞數(shù)明顯增多。該研究為單核細胞參與AF的發(fā)生提供病理學依據(jù)。結(jié)合本研究結(jié)果，與對照組相比，AF組單核細胞水平顯著增高，在HF＋AF組中單核細胞數(shù)也明顯增高。由此作者可以推測，單核細胞及其趨化因子可能通過促進心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)及HF的發(fā)生參與AF的發(fā)生、發(fā)展。

本研究通過測定AF患者血單核細胞及心功能水平，以及對MCP－1及誘導分泌的炎癥因子對心功能及AF發(fā)生、發(fā)展的機制探討發(fā)現(xiàn)，HF與AF互為因果，而單核細胞不僅參與HF的形成，同時通過其趨化因子參與心房纖維化及AF的形成。由于檢測MCP－1的局限性，臨床上并未將MCP－1作為心血管疾病的獨立危險因素進行常規(guī)檢測，而單核細胞檢測簡單易行，可以作為預(yù)測AF危險因素的重要指標，可能有助于早期發(fā)現(xiàn)潛在AF患者，具有重要的臨床預(yù)測意義。但單核細胞與HF及AF的確切關(guān)系還有待更深入的基礎(chǔ)及臨床研究證實。

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