譚景浪

胃癌相關(guān)基因Her2的研究新進(jìn)展

譚景浪

胃癌起源于胃壁最表層的粘膜上皮細(xì)胞，可發(fā)生于胃的各個(gè)部位，Her2與胃癌之間關(guān)系的研究是近年來(lái)相關(guān)研究領(lǐng)域內(nèi)的熱點(diǎn)。本文介紹了Her2的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性；闡述了Her2在胃癌中的作用，綜述了Her2表達(dá)與胃癌關(guān)系及以Her2為靶點(diǎn)的胃癌治療的研究進(jìn)展。以Her2為靶點(diǎn)的靶向藥物對(duì)治療胃癌有著一定的療效，且對(duì)提高化療效果也有一定作用。

胃癌；Her2；基因；研究

胃癌是世界范圍內(nèi)由癌癥導(dǎo)致的死亡因素中位于第二位的因素，發(fā)病率和死亡率均較高，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康。對(duì)胃癌的有效防治一直是醫(yī)學(xué)界相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)研究的重點(diǎn)，其中人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor，Her2）由于在多種腫瘤中的高表達(dá)[1-2]，針對(duì)其與胃癌之間關(guān)系的研究也成為研究領(lǐng)域內(nèi)的熱點(diǎn)，近年來(lái)，隨著研究的不斷深入，Her2在胃癌中的作用及以Her2為靶點(diǎn)的胃癌靶向治療的研究均取得了一定的進(jìn)展，本文就其相關(guān)的問(wèn)題進(jìn)行綜述。

1 Her2結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性

Her2基因即c-erbB-2基因，是人類(lèi)癌基因的一種，定位于染色體17q21，相對(duì)編碼分子量為185×103的跨膜蛋白，是Her家族的第2個(gè)成員，結(jié)構(gòu)與表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）相似[3]，Her2 尚無(wú)專(zhuān)一配體，正常情況下處于非激活狀態(tài)，其組成部分中的具有酪氨酸激酶（PTK）受體活性的細(xì)胞內(nèi)區(qū)通常具有激酶活性[4-5]。

2 Her2在胃癌中作用

2.1 Her2在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用 Her2通常只在胎兒期表達(dá)，在健康成人機(jī)體內(nèi)只在極少數(shù)的組織中有微表達(dá)，目前認(rèn)為其促癌的作用機(jī)制為細(xì)胞表面Her2過(guò)表達(dá)時(shí)，特異性生長(zhǎng)因子與其受體結(jié)合，可磷酸化酪氨酸激酶區(qū)，使其通過(guò)基因突變被激活，從而具有腫瘤轉(zhuǎn)化活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生殖，并可激活Ras-MAPK、P13K-ATK、PLC等信號(hào)傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）高表達(dá)，在體內(nèi)促進(jìn)血管新生，進(jìn)而導(dǎo)致癌變[6-9]。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，Her2陽(yáng)性表達(dá)于胃癌特別是分化較好的胃管狀腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，在不同分化程度、浸潤(rùn)深度和組織分型胃癌組織中Her2蛋白的表達(dá)有明顯差異，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶Her2陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于原發(fā)灶，提示Her2與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在胃癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮一定作用。

2.2 Her2與胃癌預(yù)后的關(guān)系 有相關(guān)的研究表明，Her2過(guò)表達(dá)還可增加細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和分裂等能力，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移、粘附，同時(shí)其對(duì)化療內(nèi)分泌藥物易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，使疾病預(yù)后較差。何影娟等[10]研究發(fā)現(xiàn)，Her2/neu基因陽(yáng)性表達(dá)率高于癌旁正常黏膜組織，且其表達(dá)與胃癌淋巴轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，認(rèn)為Her2/neu的過(guò)表達(dá)可提示預(yù)后較差。

3 胃癌中Her2的表達(dá)和檢測(cè)

關(guān)于Her2在胃癌組織中具體的表達(dá)率，不同的報(bào)道不盡相同，但多項(xiàng)的研究均表明，腸型胃癌的Her2表達(dá)率高于其他部位的胃癌。目前檢測(cè)胃癌標(biāo)本中Her2的技術(shù)主要有熒光原位雜交技術(shù)（FISH）和免疫組織化學(xué)染色技術(shù)（IHC），兩種方法檢測(cè)胃癌組織中Her2基因擴(kuò)增率和陽(yáng)性表達(dá)率有一定的爭(zhēng)議，有相關(guān)研究表明[11]，采用FISH檢測(cè)胃癌標(biāo)本中Her2的擴(kuò)增情況與IHC檢測(cè)Her2表達(dá)情況的聯(lián)合檢測(cè)法，擴(kuò)增率和陽(yáng)性表達(dá)率的一致性較高，可達(dá)95%，劉姍姍等[12]采用聯(lián)合檢測(cè)，胃癌標(biāo)本中Her2擴(kuò)增率和陽(yáng)性表達(dá)率分別為35%和30%。

4 以Her2為靶點(diǎn)的胃癌治療研究

由于Her2 位于細(xì)胞表面，也就使得其成為胃癌靶向治療的理想靶點(diǎn)，目前用于胃癌靶向治療的藥物主要有[13-17]：（1）曲妥珠單抗（赫塞?。簽榭笻er2的單克隆抗體，可附著于Her2上，阻斷癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，還可抑制血管生長(zhǎng)，增強(qiáng)化療作用，孫杰等研究發(fā)現(xiàn)，采用曲妥珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療Her2陽(yáng)性晚期胃癌患者總有效率和疾病控制率均顯著高于對(duì)照組，切毒副作用可耐受。李曉玲等研究發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗與順鉑同時(shí)使用再序貫使用曲妥珠單抗單抗給藥方法療效優(yōu)于曲妥珠單抗與氟尿嘧啶聯(lián)合，且更適用于Her2陽(yáng)性胃癌治療；（2）拉帕替尼：是口服小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷酪氨酸磷酸化和下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，減少細(xì)胞增殖，榮海芳在體外實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼對(duì)人胃癌細(xì)胞NCI-N87的增殖有抑制作用，且與紫杉醇聯(lián)合有協(xié)同抑制作用，在聯(lián)合應(yīng)用中先以紫杉醇誘導(dǎo)再序貫拉帕替尼療效可能更佳；（3）吉非替尼：是選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑，有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，其抑制高表達(dá)Her2胃癌患者的肝轉(zhuǎn)移效果比曲妥珠單抗效果更佳，同時(shí)還具有抑制Her2和Her3二聚化作用。目前已有體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)吉非替尼聯(lián)合氟尿嘧啶對(duì)her1過(guò)表達(dá)胃癌細(xì)胞有明顯殺傷性增強(qiáng)作用，但其對(duì)于Her2過(guò)表達(dá)胃癌細(xì)胞的作用目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)研究；（4）帕妥珠單抗：是第一個(gè)被稱(chēng)為“Her二聚化抑制劑”的重組人源性單抗，可與Her2結(jié)合，阻斷其與同家族中其他受體的結(jié)合，起到抗腫瘤的作用，有臨床研究發(fā)現(xiàn)其與曲妥珠單抗聯(lián)合可顯著提高Her2陽(yáng)性胃癌患者的療效，其用于胃癌臨床治療還需進(jìn)步一的研究；（5）PF00299804：有顯著的抑制Her2高表達(dá)胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和誘導(dǎo)其凋亡作用，還可抑制家族中受體的磷酸化和二聚化、阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，與化療藥物或其他靶向藥物可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，提高療效。

綜上所述，以Her2為靶點(diǎn)的靶向藥物療法成為當(dāng)前胃癌治療研究領(lǐng)域內(nèi)的熱點(diǎn)之一，已相關(guān)的報(bào)道表明此類(lèi)靶向藥物對(duì)治療胃癌有著一定的療效，且對(duì)提高化療效果也有一定作用。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2014.3.007

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