賈毅敏，張 援（重慶市腫瘤研究所，重慶 400030）

淋巴母細(xì)胞淋巴瘤是一種高度惡性淋巴瘤，好發(fā)于兒童和青少年，惡性程度高，進(jìn)展快，易于侵犯骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，死亡率高，治療方式常采用類(lèi)似治療急性淋巴細(xì)胞白血病的強(qiáng)烈全身化療方案[1-3]。由于兒童的器官功能發(fā)育未完全，與成人相比，更易在強(qiáng)烈化療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此，在對(duì)腫瘤患兒的治療過(guò)程中，協(xié)助醫(yī)師做好治療方案的選擇，盡量降低化療藥物的毒性反應(yīng)，提高兒童的用藥順應(yīng)性，是腫瘤專科臨床藥師的一項(xiàng)重要任務(wù)?，F(xiàn)就臨床藥師參與的1例淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)報(bào)道如下。

1 病例資料

患兒，男性，10歲，因雙頸部、雙腋窩及雙腹股溝多處腫塊，同時(shí)伴發(fā)熱，于2012年7月27日入院。經(jīng)左頸及左腹股溝淋巴結(jié)活檢提示T細(xì)胞性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，腦脊液未見(jiàn)癌細(xì)胞。診斷明確后于7月29日行鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤10mg，并行VDP方案[第1、8天，長(zhǎng)春新堿（VCR）1mg；第1、2天，柔紅霉素（DNR）20mg；第1～14天，潑尼松（Pred）40mg]全身化療?；?個(gè)療程后淺表淋巴結(jié)無(wú)明顯縮小，換為CHOPE方案[第1天，環(huán)磷酰胺（CTX）0.6g；第1天，VCR 1mg；第1天，米托蒽醌（MITX）6mg；第1～7天，Pred 40mg；第2～5天，依托泊苷（VP-16）0.06g]分別于8月12日及9月2日化療2個(gè)療程后，腫大淋巴結(jié)有明顯縮小。9月23日第3次CHOPE方案化療結(jié)束后不久，患兒訴鼻阻，鼻咽纖維鏡示鼻咽頂部隆起，育新生物，活檢示符合T細(xì)胞性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤。10月14日第4次化療結(jié)束后1周，患兒頸部淋巴結(jié)腫大再次入院。

體格檢查：體溫36.8Ⅻ，脈搏100次/min，呼吸20次/min，血壓 102/61mm Hg（1mm Hg＝133.322Pa）。精神、食欲一般，大小便正常，夜間睡眠可，體質(zhì)量無(wú)明顯下降。雙頸、雙腋窩及雙腹股溝淋巴結(jié)可捫及腫大，質(zhì)中，最大2.0cm×2.0cm左右，固定，無(wú)壓痛，左頸部可見(jiàn)一陳舊手術(shù)瘢痕。經(jīng)彩超檢查示患兒頦下、雙頜下、雙頸、雙鎖骨上、雙頸外側(cè)、雙腋窩、雙腹股溝多枚淋巴結(jié)腫大，雙頸最大有1.8cm×2.0cm。血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）3.5×109L－1，鉀離子（K）3.37mmol/L，β2微球蛋白（β2-MG）2.29mol/L。心電圖示心動(dòng)過(guò)速達(dá)103次/min。骨髓穿刺檢查示腫瘤并未侵犯骨髓。

入院診斷為：左頸、左腹股溝、鼻咽T細(xì)胞性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤ⅫB期IPI中低危。

2 治療經(jīng)過(guò)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患兒在完成相關(guān)檢查后，于2012年11月4日開(kāi)始行改良的BFM-90方案化療。11月4日開(kāi)始每日口服潑尼松60 mg，第28天后減量。第8、15、22、29天使用長(zhǎng)春新堿1mg和表柔比星30mg化療。第12天使用左旋門(mén)冬酰胺酶10000U化療，每3天用藥1次，直至第33天。治療期間給予保護(hù)心肌、止吐、增強(qiáng)免疫力、抑酸、保護(hù)胃黏膜等對(duì)癥治療?；純涸诘?次給予左旋門(mén)冬酰胺酶后，發(fā)生結(jié)膜出血不良反應(yīng)而暫停化療，并給予輸血處理，后凝血功能逐漸好轉(zhuǎn)。

2.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)1：化療方案的制訂

該患兒為T(mén)細(xì)胞性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，該型淋巴瘤與急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是一種疾病的兩種階段。T細(xì)胞性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤由于尚未侵犯骨髓，其惡性程度稍弱于ALL，目前臨床上采取高強(qiáng)度化療或異體干細(xì)胞移植的治療手段。Sweetenham JW[4]采用單純的CHOP或CHOP類(lèi)或不含中樞預(yù)防的誘導(dǎo)方案，其完全緩解（CR）率為50%～70%，但只有20%～50%的患者可長(zhǎng)期生存。目前，國(guó)外對(duì)兒童青少年淋巴母細(xì)胞淋巴瘤療效最好的是德國(guó)的BFM-90方案，其6年無(wú)事件生存率達(dá)90%[1]。BFM-90此方案包括誘導(dǎo)緩解、鞏固治療、中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防、再誘導(dǎo)緩解和維持治療等各階段，每個(gè)階段含2～5種化療藥物。國(guó)內(nèi)中山大學(xué)腫瘤防治中心根據(jù)我國(guó)兒童青少年淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者的特征，采用改良的BFM-90方案治療，治療有效率和患者生存率都有很大提高[5]。與醫(yī)師討論后，最終確定采用改良的BFM-90方案。

患兒入院心電池門(mén)控（靜息）顯像提示：左室射血分?jǐn)?shù)為48%，低于首次入院檢測(cè)值，病程記錄患兒經(jīng)過(guò)1個(gè)療程VDP方案和4個(gè)療程CHOPE方案化療，前期的化療方案中米托蒽醌的累計(jì)劑量為30mg。米托蒽醌屬于蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物，該類(lèi)藥物慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其累計(jì)劑量呈正相關(guān)[6-7]。因此，臨床藥師分析認(rèn)為蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性導(dǎo)致了患兒左心室射血分?jǐn)?shù)降低。2011版中國(guó)專家共識(shí)認(rèn)為，米托蒽醌最大累計(jì)劑量為160mg/m2[用過(guò)阿霉素（ADM）等藥物為＜120mg/m2][8]。有多項(xiàng)研究證實(shí)蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)心臟的器質(zhì)性損害從第1次應(yīng)用時(shí)就有可能出現(xiàn)[9]，呈進(jìn)行性加重，且不可逆[10]。因此，若繼續(xù)對(duì)患兒大劑量使用阿霉素類(lèi)藥物，可能會(huì)加重心臟損傷。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，右丙亞胺是唯一可有效預(yù)防蒽環(huán)類(lèi)藥物導(dǎo)致心臟毒性的藥物[11]。因此，臨床藥師建議在使用阿霉素類(lèi)藥物前使用心肌保護(hù)藥右丙亞胺。醫(yī)師采納臨床藥師的意見(jiàn)。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)2：糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

BFM-90化療方案盡管經(jīng)過(guò)改良，但化療強(qiáng)度仍較大，尤其是需較長(zhǎng)時(shí)間大劑量服用糖皮質(zhì)激素，極易影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育和器官功能。因此在本例患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)中需注意化療藥物潑尼松的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。該患兒在口服潑尼松（60mg、qd）5d后，表現(xiàn)出精神不振、反酸、食欲下降、上腹部疼痛。臨床藥師分析認(rèn)為，患兒連續(xù)多日大劑量服用潑尼松，糖皮質(zhì)激素增加胃酸分泌，可能誘發(fā)消化性潰瘍。與醫(yī)師溝通后，對(duì)癥給予質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑40mg、qd抑制胃酸分泌；給予鋁鎂加混懸液，中和胃酸，抵御消化酶的侵蝕，減少胃黏膜損傷。經(jīng)治療后患兒上腹痛癥狀緩解。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)3：左旋門(mén)冬酰胺酶的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

由于左旋門(mén)冬酰胺酶不是我院常規(guī)使用的化療藥物，醫(yī)師填寫(xiě)申請(qǐng)表臨時(shí)購(gòu)入，并要求臨床藥師對(duì)該藥臨床使用相關(guān)注意事項(xiàng)提供幫助。臨床藥師在查閱相關(guān)資料后，提出以下建議：（1）左旋門(mén)冬酰胺酶是一種大分子蛋白類(lèi)制劑，易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，發(fā)生率為20%～30%[12]。用藥前需進(jìn)行皮試，同時(shí)向護(hù)士強(qiáng)調(diào)該藥的高過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率，提前做好發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的搶救準(zhǔn)備工作。（2）左旋門(mén)冬酰胺酶的藥理作用機(jī)制是通過(guò)水解血清中門(mén)冬酰胺，從而消耗腫瘤細(xì)胞所需要的氨基酸，抑制蛋白質(zhì)的合成，可造成白蛋白、纖維蛋白原減少及與肝臟功能相關(guān)的凝血因子降低等肝臟毒性反應(yīng)[12-13]。因此在化療期間應(yīng)每日嚴(yán)密觀察患兒的體征有無(wú)出血癥狀，并建議化療期間進(jìn)行肝功能、凝血功能等各項(xiàng)指標(biāo)檢查，以防出現(xiàn)嚴(yán)重凝血紊亂造成生命危險(xiǎn)。

在第5次靜脈輸注左旋門(mén)冬酰胺酶10000U后，患兒出現(xiàn)右眼結(jié)膜少量出血的癥狀。經(jīng)檢測(cè)，患兒凝血酶原時(shí)間（PT）為 14s（正常值為9～14s）；凝血酶時(shí)間（TT）23s（正常值為14～21s）；活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）46s（正常值為20～40s）；纖維蛋白原（FIB）1.1g/L（正常值為2～4g/L）。其中TT、APTT均高于正常高限值，F(xiàn)IB低于正常低限值。白蛋白值為28.90g/L，低于正常低限值。以上數(shù)據(jù)提示患兒的凝血功能出現(xiàn)異常，臨床藥師與醫(yī)師溝通后，建議暫停左旋門(mén)冬酰胺酶化療，并輸入新鮮冷凍血漿治療。由于該藥半衰期為1～2d，其對(duì)蛋白質(zhì)的合成的影響是可逆的[14]。經(jīng)停藥和輸血處理1周，患兒各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)逐步恢復(fù)至正常值。

2.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)4：止吐藥物的合理使用

為預(yù)防惡心嘔吐等消化道反應(yīng)，患兒在第1次輸注左旋門(mén)冬酰胺酶前30min靜脈推注格拉司瓊3mg?；純涸V頭痛難忍，臨床藥師分析推斷是高選擇性5-HT3受體拮抗藥的藥物副作用。5-HT3受體拮抗藥通過(guò)拮抗中樞化學(xué)感受區(qū)及外周迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體，抑制化療過(guò)程中的消化道反應(yīng)。但該類(lèi)藥物主要的不良反應(yīng)有頭痛、眩暈、便秘等。由于格拉司瓊注射液說(shuō)明書(shū)未對(duì)兒童用藥作相關(guān)說(shuō)明，劑量很難把握，考慮到患兒使用的左旋門(mén)冬酰胺酶、潑尼松并不是高致吐性化療藥物，臨床藥師建議換用作用強(qiáng)度較弱、半衰期短的昂丹司瓊，并采用兒童推薦劑量0.1mg/kg（體質(zhì)量低于40kg），于化療前靜脈滴注預(yù)防惡心嘔吐并降低藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。醫(yī)師采納了臨床藥師的建議，換用昂丹司瓊后患兒頭痛癥狀顯著減輕。

2.5 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)5：對(duì)患兒及家長(zhǎng)的用藥教育

為了盡量減少BFM-90方案中大劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)患兒身體的影響，臨床藥師特別交待家長(zhǎng)應(yīng)早晨空腹給患兒服用潑尼松片。由于糖皮質(zhì)激素的分泌具有晝夜節(jié)律性，每日上午8～10點(diǎn)為分泌高峰，隨后逐漸下降，午夜12點(diǎn)為分泌低谷[15]。根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)，要求患兒在每日上午8～10時(shí)的分泌高峰時(shí)用藥，減少對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的反饋抑制，從而避免腎上腺皮質(zhì)功能的下降，降低對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響。其次，在患兒的飲食中多補(bǔ)充含鈣高的食物，如牛奶、雞蛋、豆制品等，必要時(shí)可小劑量服用鈣片，盡量降低因腎上腺皮質(zhì)功能受影響引起的患兒鈣質(zhì)攝入不足。

3 討論

臨床藥師對(duì)腫瘤兒童患者實(shí)施用藥監(jiān)護(hù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，由于改良的BFM-90方案聯(lián)用化療藥物較多、化療強(qiáng)度大，而兒童組織器官還未成熟，尤其與藥物代謝和排泄功能密切相關(guān)的臟器（如肝、腎）發(fā)育不健全，部分在成人體內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率較低的藥物，在兒童身上發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和強(qiáng)度可能會(huì)顯著增加。因此，腫瘤?？婆R床藥師在參與腫瘤兒童患者臨床用藥的過(guò)程中，應(yīng)重點(diǎn)結(jié)合兒童患者特殊的病理生理特點(diǎn)和用藥史，從化療方案的制訂到化療中不良反應(yīng)的處理，全過(guò)程給予有針對(duì)性的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。此外，由于兒童用藥依從性較差，在治療過(guò)程中臨床藥師應(yīng)特別注意對(duì)兒童進(jìn)行心理疏導(dǎo)，使其積極、樂(lè)觀地配合化療；并加強(qiáng)對(duì)家長(zhǎng)的用藥教育，以確保兒童腫瘤患者能順利完成藥物治療。

從本例中還可看出由于兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)相對(duì)成人的敏感性高，血腦屏障的通透性好，因此患兒使用止吐藥物格拉司瓊后出現(xiàn)顯著的頭暈、頭痛癥狀。該藥的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)是血漿清除半衰期（t1/2）為3.1～5.9h，與5-HT3受體親和力指數(shù)（pKi）為8.91。而同屬5-HT3拮抗藥類(lèi)的帕洛諾司瓊t1/2約40h，pKi為10.5；為托烷司瓊t1/2為7.3～30.3h，pKi為8.81；昂丹司瓊t1/2約為3h，pKi為8.39[16]。從以上數(shù)據(jù)比較得出，昂丹司瓊半衰期最短，與5-HT3受體親和力最弱，對(duì)預(yù)防延遲性嘔吐作用較弱，但同時(shí)對(duì)因拮抗中樞化學(xué)感受區(qū)的5-HT3受體而產(chǎn)生的頭痛、眩暈等不良反應(yīng)較輕且易緩解。因此，臨床藥師結(jié)合腫瘤兒童患者的生理特征和藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，通過(guò)分析不同的5-HT3受體拮抗藥與體內(nèi)受體的親和力指數(shù)及人體內(nèi)半衰期特點(diǎn)，協(xié)助臨床醫(yī)師選擇應(yīng)用更有效、更安全的止吐藥物，做到合理用藥。

此外，本例患兒在使用左旋門(mén)冬酰胺酶后出現(xiàn)眼結(jié)膜出血癥狀，當(dāng)時(shí)并未引起醫(yī)師足夠重視。但臨床藥師分析認(rèn)為，左旋門(mén)冬酰胺酶可抑制總蛋白質(zhì)合成，而與肝臟合成功能相關(guān)的蛋白合成也相應(yīng)降低。而與凝血功能相關(guān)的蛋白中，除了Ⅻ和Ⅻ凝血因子外，其余的凝血因子均由肝臟合成[17]，從而推斷患兒癥狀很可能是左旋門(mén)冬酰胺酶引起的凝血功能障礙所致。對(duì)于腫瘤兒童患者，出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)的可能性更大。因此臨床藥師應(yīng)該關(guān)注患兒用藥前后體征的細(xì)微變化，不要忽略任何細(xì)節(jié)，做好藥品不良反應(yīng)的分析和評(píng)估，協(xié)助醫(yī)師處理藥品不良反應(yīng)。

綜上所述，由于化療藥物安全指數(shù)低，不可避免地會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒副作用，尤其是對(duì)兒童的不良影響更為嚴(yán)重，因此腫瘤?？婆R床藥師應(yīng)結(jié)合臨床指南、相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及患兒病情，參與患兒化療方案的制訂并實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，正確處理藥品不良反應(yīng)，從而保證用藥的有效性和安全性。

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