張永文，韓康生，蔡 輝，沈思鈺

(1.南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，南京 210014；2.南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，南京 210002)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以滑膜關(guān)節(jié)慢性炎癥性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的全身性疾病，主要侵犯外周關(guān)節(jié)，滑膜病理為滑膜增生、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、血管翳形成、侵蝕軟骨及骨組織損傷，其他系統(tǒng)如肺、心、神經(jīng)、血液、眼等器官組織亦可受累。RA肺部表現(xiàn)主要有間質(zhì)性肺炎、肺內(nèi)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、胸膜炎、肺血管炎和類風(fēng)濕塵肺5種主要類型，肺間質(zhì)病變(interstitial lung disease，ILD)是RA最常見的肺部損害，約30%～50%RA患者出現(xiàn)彌散量下降。RA-ILD早期因無明顯臨床癥狀、體征而常被忽略,晚期出現(xiàn)肺纖維化治療效果差，部分患者可快速進(jìn)展致呼吸衰竭。目前，對(duì)于RA-ILD主要采用CTX沖擊治療。RA歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范圍。在張錫純升陷湯的基礎(chǔ)上加減后組成升陷丸補(bǔ)氣升陷用于治療肺痹，合環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)沖擊治療RA-ILD臨床療效良好。特總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 均符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1987年修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn),RA-ILD的診斷參照2000年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)(ATS/ERS)提出的特發(fā)性肺纖維化(idiopathicpulmonary fibrosis，IPF)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 病例納入標(biāo)準(zhǔn)如下。1)明確診斷為RA；2)伴或不伴呼吸道癥狀：刺激性干咳、氣急、胸悶、呼吸困難等；3)伴或不伴肺底Velcro羅音；4)高分辨率CT(HRCT)提示肺間質(zhì)病變[2];5)符合中醫(yī)肺氣虛弱臨床表現(xiàn)如氣短、乏力、咳聲低弱、舌淡白、苔薄白、脈細(xì)弱。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并其他肺部疾病者，如肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病及肺部腫瘤等；2)長(zhǎng)期接觸粉塵者；3)血液系統(tǒng)損害明顯，特別是白細(xì)胞(WBC)<3.0×109/L；4)肝功能異常者。

1.3 一般資料 選擇2006年2月—2012年12月住院及門診治療的RA早期肺間質(zhì)病變患者52例，按隨機(jī)量表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各26例。治療組26例中男14例，女12例；年齡34～75歲，平均(50.50±15.50)歲；ILD病程0.4～9年，平均(5.12±4.32)年。對(duì)照組26例中男13例，女13例；年齡35～77歲，平均(50.29±15.21)歲;ILD病程0.3～9.4年，平均(5.08±4.73)年。2組患者性別、年齡、病程、溝通能力、HRCT、肺功能等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.4 方法 對(duì)照組:基礎(chǔ)治療包括非甾體抗炎藥物及改變病情藥物等，同時(shí)給予CTX沖擊治療，每次劑量10～16 mg/kg，加入0.9%氯化鈉溶液250 mL內(nèi)，靜脈緩慢滴注，時(shí)間要大于1 h，同時(shí)給予保肝、水化等治療。每次沖擊治療前查血常規(guī)及肝腎功能，如血常規(guī)WBC低于3.0×109/L，停止沖擊治療。每4周沖擊1次，沖擊治療6次后，改為每3個(gè)月沖擊1次,累積量達(dá)6～8 g后停藥。療程為12個(gè)月。治療組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用升陷丸口服。藥物組成：生黃芪18 g，知母9 g，柴胡6 g，桔梗6 g，升麻6 g，丹參15 g，桃仁、紅花各12 g，五味子9 g。加工為水蜜丸，每次8 g，3次/d。生藥材由南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥房提供。療程為12個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) 治療前后常規(guī)查HRCT、肺功能、血沉(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)及類風(fēng)濕因子(RF)等。HRCT儀器選用GE Light speed VCT system，評(píng)分采用國(guó)際通用的(scoring system)量化HRCT[3]，圖像分析在5個(gè)層面上進(jìn)行，對(duì)磨玻璃影(包括實(shí)變)、網(wǎng)織影(包括支氣管血管束增粗、胸膜下線、小葉間隔增厚、間質(zhì)結(jié)節(jié))進(jìn)行判斷。根據(jù)選擇層面上所占的面積行定量記分，5個(gè)層面分?jǐn)?shù)相加為HRCT評(píng)分。0：觀察層面中無征象；1：累及范圍25%之下；2：累及范圍25%～50%之間；3：累及范圍51%～75%之間；4：累及范圍大于75%。肺功能儀器為德國(guó)耶格公司的Master Screen diffusion彌散肺功能儀。肺功能測(cè)定指標(biāo)：肺總量(TLC)、肺活量(VC)、1秒用力肺活量(FEV1)、一氧化碳彌散量(DLCO)及每分肺泡最大通氣量(MVV)。同時(shí)記錄治療前后患者晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)疼痛個(gè)數(shù)等指標(biāo)。

1.6 評(píng)價(jià)方法 根據(jù)治療前后證候積分表、HRCT、肺功能、6分鐘步行實(shí)驗(yàn)、呼吸困難評(píng)級(jí)、圣喬治問卷評(píng)分等變化評(píng)價(jià)療效。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司主編《肺間質(zhì)纖維化中醫(yī)診療方案》標(biāo)準(zhǔn)。1)中醫(yī)證候積分：穩(wěn)定為證候積分下降10%，有效為證候積分下降30%。2)生活質(zhì)量評(píng)價(jià)中圣喬治問卷評(píng)分:穩(wěn)定——評(píng)分下降10%，有效——評(píng)分下降30%；6分鐘步行實(shí)驗(yàn)：穩(wěn)定——提高10%，有效——提高30%；呼吸困難評(píng)級(jí):穩(wěn)定——維持原評(píng)級(jí)，有效——下降1級(jí)。3)胸部CT、肺功能加彌散功能評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：穩(wěn)定——符合以下2項(xiàng)以上條件，A.TLC或VC變化<10%或變化<200 mL；B.單次呼吸法DLCO變化<15%或變化<3 mL/(min·mmHg)；C.在心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中氧飽和度(SaO2)或肺泡～動(dòng)脈血氧分壓差(P(A～a)O2)無變化(SaO2變化<4%,P(A～a)O2變化<4 mmHg,或0.53 kPa)。有效——HRCT肺部病變減輕；符合以下2項(xiàng)以上的生理功能改善指標(biāo),A.TLC或VC增加≥10%(或至少增加≥200 mL)；B.DLCO增加≥15%，或至少增加≥3 mL/(min·mmHg)；C.SaO2升高或正常(SaO2升高≥4%)或P(A～a)O2升高(升高≥4 mmHg)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0分析統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn),分類數(shù)據(jù)使用χ2檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者胸部HRCT變化 治療后治療組和對(duì)照組HRCT評(píng)分較治療前明顯減少(P<0.05)，與對(duì)照組治療后的HRCT評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 治療前后2組患者肺功能變化 治療后治療組的FVC、FEV1.0/FVC、DLCO較治療前明顯改善(P<0.01),與對(duì)照組治療后FVC、TLC、FEV1.0/FVC、DLCO比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組FVC、FEV1.0/FVC治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

觀察指標(biāo)治療組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后HRCT/分11．41±3．36 4．25±2．65#△11．65±2．675．92±2．47#FVC/L80．2±10．4 93．5±15．4##△80．8±18．779．3±17．1 TLC/L81．7±10．2 88．9±15．8#△76．1±16．876．8±12．8#FEV1．0/FVC/%79．7±11．4 91．3±10．8##△79．6±19．280．2±20．8 DLCO/mL/(min·mmHg)52．8±11．5 81．4±12．7##△54．9±12．865．3±13．1#

注：與本組治療前比較，#P<0.05，##P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

2.3 治療前后2組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化 治療后治療組及對(duì)照組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)疼痛個(gè)數(shù)、CRP、ESR、RF等指標(biāo)較治療前均有改善(P<0.01)，與對(duì)照組治療后比較，晨僵時(shí)間、CRP、ESR指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后類風(fēng)濕相關(guān)活動(dòng)指標(biāo)變化

注:與治療前比較，##P<0.01；與對(duì)照組比較，△P<0.05。

2.4 治療前后2組患者中醫(yī)證候積分比較 經(jīng)治療后2組患者中醫(yī)證候積分較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后2組中醫(yī)證候積分比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示治療組在改善中醫(yī)癥狀方面優(yōu)于對(duì)照組。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 分

注：與本組治療前比較，#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

2.5 2組患者臨床療效比較 治療組穩(wěn)定5例，有效18例，無效3例，總有效率88.46%。對(duì)照組穩(wěn)定2例，有效12例，無效12例，總有效率53.85%。與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 不良反應(yīng)

CTX沖擊治療常見的毒副反應(yīng)有胃腸道毒性如惡心、嘔吐和腹瀉，出血性膀胱炎，骨髓抑制尤其是白細(xì)胞減少，脫發(fā)，中毒性肝損害如黃疸和轉(zhuǎn)氨酶升高等。治療過程中治療組16例/次、對(duì)照組17例/次出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，給予對(duì)癥治療后癥狀在2～3 d內(nèi)緩解。骨髓抑制如白細(xì)胞減少2組均可見，尤其在CTX沖擊治療后1周內(nèi)，治療組2例、對(duì)照組2例出現(xiàn)肝損害，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高。給予保肝治療后肝功能正常，未停止CTX沖擊治療。出血性膀胱炎2組病例中均未出現(xiàn)。

4 討論

明確診斷為RA患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀要考慮RA-ILD,但要除外合并肺部感染。一般低熱、干咳并伴有皮膚關(guān)節(jié)等肺外病變,肺部聞及典型的Velcro音，提示RA-ILD可能性大。當(dāng)肺部表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，如出現(xiàn)雙肺彌漫性病變，特別是合并皮膚關(guān)節(jié)病變、正色素性貧血和鏡下血尿等多系統(tǒng)損害時(shí)應(yīng)考慮RA-ILD可能,進(jìn)一步可進(jìn)行血清自身抗體檢測(cè)以及纖維支氣管鏡肺泡灌洗和肺活檢等相關(guān)檢查明確診斷。風(fēng)濕性疾病累及肺部時(shí),首選CTX沖擊治療[4]。CTX沖擊治療可以更好地控制風(fēng)濕免疫疾病的活動(dòng)，減少系統(tǒng)損害，減少激素的用量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間及提高生活質(zhì)量。學(xué)者就CTX治療風(fēng)濕免疫疾病提出不少方案,大致可歸納為下列3種方式：1)大劑量沖擊治療。用法為0.5～1 g/m2體表面積，或每次劑量10～16 mg/kg，除病情危重每2周1次外，通常4周沖擊1次，沖擊治療6次后，改為每3個(gè)月沖擊1次,至活動(dòng)靜止后1年,才停止沖擊。累積量達(dá)6～8 g后停藥。2)小劑量沖擊療法。即400 mg,靜脈注射，每2周1次，連續(xù)3個(gè)月，然后改為每4周1次，連續(xù)6個(gè)月。該法與上述大劑量沖擊療法指標(biāo)評(píng)分均有明顯改善，療效無明顯差異。但小劑量沖擊組的不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于大劑量沖擊組。3)持續(xù)中等劑量給藥。每周400～600 mg，分2～3次靜脈注射，或每天100～200 mg口服，起效總量4～6 g，有達(dá)12 g者，有效率60%左右[5-6]。推薦第1種方法，每月靜滴1次，6次后改為每3個(gè)月1次，患者耐受性好，治療效果較理想，可以有效提高患者生活質(zhì)量[7]。

《內(nèi)經(jīng)博義》曰：“五臟痹者，皮肉筋骨脈痹不已，將復(fù)感于邪而內(nèi)舍五臟，遂為五臟之痹?！睂?shí)證之風(fēng)、寒、濕、熱痹，日久不愈則正氣愈虛，轉(zhuǎn)為虛實(shí)夾雜、痰瘀互結(jié)及氣虛血虧證。若復(fù)感于邪，則邪氣內(nèi)舍其合，可轉(zhuǎn)為五臟痹。肺痹是在感受風(fēng)寒濕邪基礎(chǔ)上，復(fù)感于邪，重傷肺氣，肺氣虛弱，升降失司，而成肺痹。故肺痹治療總以益氣補(bǔ)肺升陷為法。升陷湯是張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中的方劑，原方生黃芪六錢，知母三錢，柴胡一錢五分，桔梗一錢五分，升麻一錢，功用益氣升陷，主治胸中大氣下陷，氣促急短，呼吸困難，脈沉遲微細(xì)。方中重用黃芪，味甘微溫，入脾肺經(jīng)，補(bǔ)肺益脾，升陽固表，為君藥；配升麻、柴胡升陽舉陷，協(xié)助君藥以補(bǔ)肺升陷，用為臣藥；知母苦寒清熱，甘潤(rùn)滋陰，有清肺潤(rùn)燥之效，用為佐藥；桔梗宣利肺氣，以通調(diào)水道，又載藥上行，以益肺氣，用為使藥。諸藥合用，使氣虛者補(bǔ)之，氣陷者升之，補(bǔ)中有升，升中有清，清中有潤(rùn)，使肺氣得升，清陽得升，則諸癥自愈。在張錫純升陷湯的基礎(chǔ)上，加丹參、桃仁、紅花活血通絡(luò)，五味子斂肺生津，組成升陷丸用于治療肺痹。

本研究表明，升陷丸合CTX治療RA-ILD對(duì)于患者HRCT、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、中醫(yī)積分等方面有明顯改善。治療后治療組和對(duì)照組HRCT評(píng)分較治療前明顯減少(P<0.05)，與對(duì)照組治療后的HRCT評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；肺功能方面，治療后治療組的FVC、FEV1.0/FVC、DLCO較治療前明顯改善(P<0.01),與對(duì)照組治療后FVC、TL、FEV1.0/FVC、DLCO比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)方面，治療后治療組及對(duì)照組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)疼痛個(gè)數(shù)、CRP、ESR、RF等指標(biāo)較治療前均有改善(P<0.01)；治療后2組中醫(yī)癥狀積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示治療組在改善中醫(yī)癥狀方面優(yōu)于對(duì)照組。治療組中有18例患者達(dá)到臨床有效，5例穩(wěn)定,總有效率88.46%。提示升陷丸合CTX沖擊治療可以有效改善RA-ILD患者肺功能、臨床癥狀及HRCT評(píng)分，延緩病情發(fā)展及惡化，防止出現(xiàn)呼吸功能衰竭，提高患者生存質(zhì)量，改善患者預(yù)后。

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