陳建新，劉騰蛟，王瑾瑾，趙陸洋，索超，盧愛(ài)黨

（河北工業(yè)大學(xué) 海洋科學(xué)與工程學(xué)院，天津300130）

海洋是人類物質(zhì)資源的天然寶庫(kù)，已知海洋生物的物種總數(shù)占地球生物的80%以上［1］。萜類化合物是海洋生物活性物質(zhì)的重要組成部分，廣泛分布于海洋紅樹植物、海藻、珊瑚、海綿等海洋生物中［2］。在已發(fā)現(xiàn)的化合物中包括萜類、甾體類、多肽、聚醚類、大環(huán)內(nèi)酯類、生物堿、多糖等化合物，約50%具有各種生物活性，超過(guò)0.1%的化合物結(jié)構(gòu)新穎，活性顯著，極有可能開(kāi)發(fā)成藥［3］。近年來(lái)對(duì)天然產(chǎn)物的提取、分離精制方法新技術(shù)的發(fā)展，為海洋天然產(chǎn)物有效成分的分離純化提供了可能［4］。因此，從海洋天然產(chǎn)物中尋找新型活性藥物先導(dǎo)已成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。對(duì)國(guó)內(nèi)外近幾十年來(lái)有關(guān)海洋藻類植物中Allolaurinterol及其衍生物的分離、合成及生物活性研究進(jìn)行總結(jié)，旨在為國(guó)內(nèi)同行系統(tǒng)地了解該類化合物并推動(dòng)其創(chuàng)新研究提供參考。

1 Allolaurinterol分離及生物活性

Allolaurinterol（1，圖1）最早由澳大利亞Kazlauskas小組于1976年從澳大利亞南海岸的紅藻（Laurenciafiliformisf.heteroclada）中分離得到，該小組通過(guò)乙酰化制備出Allolaurinterol acetate（2，圖1），同時(shí)還首次分離得到新型倍半萜類化合物Filiformin（3，圖1）和Filiforminol（4，圖1），并 證 實(shí)Filiformin（3）可 以 通 過(guò)Allolaurinterol（1）在三氟乙酸催化下分子內(nèi)加成制得［5］。

1977年，美國(guó)加州的Wratten小組在紅藻門植物L(fēng)aurenciasubopposita中分離得到Allolaurinterol（1），并 指 出Allolaurinterol（1）為 紅 藻 類 植 物 抗 菌 的 活 性 成 分［6］。1988年，Ghisalberti課題組從澳大利亞4個(gè)不同的地點(diǎn)（Hamelin Bay，Shoalwater Bay，Cottesloe Beach和Lancelin）收集到的紅藻中分離得到Allolaurinterol（1）和Filiformin（3）［7］。1991年，Usmanghani課題組首次從巴基斯坦卡拉奇海岸的紅藻門杉海苔科植物巢沙菜（Hypnea pannosaJ.Ag.）中分離得到Filiformin（3）和Filiforminol（4）［8］。

圖1 Allolaurinterol、Allolaurinterol acetate、Filiformin和Filiforminol的結(jié)構(gòu)

1997年，德國(guó)K?nig小組從產(chǎn)于多米尼加島的鈍形凹頂藻（Laurenciaobtusa）中分離到Allolaurinterol（1），并研究了其抑菌活性。從77.0g凍干的鈍形凹頂藻中可以分離到336mg Allolaurinterol（1），生物活性測(cè)試分別采用4種真菌：黑粉菌屬（Ustilagoviolacea），霉菌屬（Mycotypha.microspora），散囊菌屬（Eurotium repens），鐮刀菌屬（Fusariumoxysporum）；2種細(xì)菌：巨大芽胞桿菌（Bacillusmegaterium）和大腸桿菌；1種小球藻（Chlorellafusca）。結(jié)果表明Allolaurinterol（1）具有抗真菌、抗革蘭氏陽(yáng)性菌和抗藻作用，其中對(duì)巨大芽胞桿菌和黑粉菌屬作用最為顯著，對(duì)前者的MIC為4μg／mL，對(duì)照藥芐青霉素為2μg／mL；對(duì)后者劑量為2μg／mL時(shí)沒(méi)有出 現(xiàn) 抑 菌 圈，當(dāng) 劑 量 為3μg／mL、4μg／mL和5μg／mL時(shí)產(chǎn)生的抑菌圈直徑分別為1mm、2mm和3mm，對(duì)照藥咪康唑3μg／mL產(chǎn)生的抑菌直徑為15mm［9－10］。

2001年，新西蘭Copp課題組首次從軟體動(dòng)物海兔（sea hareaplysiadactylomela）中分離到Allolaurinterol（1）和Allolaurinterol acetate（2），同時(shí)研究了化合物的抗腫瘤和抗菌活性，Allolaurinterol（1）對(duì) 腫瘤細(xì)胞系P388和BSC－1表現(xiàn)出中等的抑制活性，但表現(xiàn)出很好的抑制枯草芽孢桿菌（B.subtilis）活性（抑菌圈10mm，劑量120μg／mL）。Allolaurinterol acetate（2）的抗腫瘤和抗菌活性明顯下降［11］。

2004年，馬來(lái)西亞的Vairappan小組從日本和馬來(lái)西亞的海洋紅藻中分離到Allolaurinterol（1），并研究了其抗22種人體病原菌的活性。如表1中數(shù)據(jù)所示，Allolaurinterol（1）表現(xiàn)出了廣譜的殺菌活性，尤其值得一提的是其對(duì)人體耐藥性菌株仍然表現(xiàn)出很好的抑制活性，為創(chuàng)制作用機(jī)制獨(dú)特的新型廣譜殺菌劑提供了新先導(dǎo)［12］。

2008年，巴西Teixeira課題組從紅藻門植物L(fēng)aurenciacaduciramulosa中分離得到Filiformin（3）［13］。

2009年，澳大利亞Dias課題組從澳大利亞南海岸的紅藻（Laurenciafiliformisf.heteroclada）中分離得到Allolaurinterol（1），F(xiàn)iliformin（3）和Filiforminol（4），該小組首次研究了Filiformin（3）的單晶結(jié)構(gòu)［14］。

表1 Allolaurinterol（1）抑制22種人體病原菌的活性

2010年，中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院藥物研究所郭躍偉課題組對(duì)采自中國(guó)東海的紅藻岡村凹頂藻Laurenciaokamurai的化學(xué)成分進(jìn)行研究，分離得到Filiformin（3）［15］。

2012年，中國(guó)科學(xué)院煙臺(tái)海岸帶研究所的季乃云課題組從中國(guó)榮成半島的紅藻Laurencia okamurai中分離到Filiformin（3）。抑菌活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)iliformin（3）具有很好的抗菌活性（30μg濃 度 下，抑 菌 圈Escherichiacoli：14mm；Staphylococcusaureus：12mm）［16］。

2 Allolaurinterol及其衍生物的合成

2.1 （±）－Allolaurinterol（1）的合成

目前為止，有關(guān)Allolaurinterol（1）的研究主要集中在分離方面，僅有美國(guó)華盛頓州立大學(xué)的Ronald課題組在1982年報(bào)道的一例關(guān)于（±）－Allolaurinterol的全合成研究（scheme 1）［17］。該小組由3－甲氧甲氧基甲苯（5）出發(fā)，經(jīng)鄰位金屬化后與酮加成得氯代物6，堿性條件下關(guān)環(huán)得7，再經(jīng)氯化甲基化成功將醇羥基轉(zhuǎn)化為甲基得8，二氧化鉑催化氫化得化合物9，強(qiáng)堿條件下脫氫開(kāi)環(huán)得10，叔丁基二甲基硅保護(hù)羥基得11，硼氫化氧化引入羥基得12，PCC氧化得酮13，溴化得14，溴化物14經(jīng)常規(guī)的Wittig反應(yīng)并不能引入雙鍵，經(jīng)條件優(yōu)化他們發(fā)現(xiàn)在CH2Br2，Zn，TiCl4條件下14以84%的收率轉(zhuǎn)化為15，最后經(jīng)脫保護(hù)得到外消旋體Allolaurinterol，見(jiàn)圖2。該路線經(jīng)13步以0.03%的總收率得到（±）－Allolaurinterol，苛刻的反應(yīng)條件和極低的反應(yīng)收率限制了其在研究中的應(yīng)用。

圖2 Allolaurinterol（1）的合成路線

2.2 （±）－Allolaurinterol acetate（2）的合成

從（±）－Allolaurinterol（1）出 發(fā)，在DABCO作用下將（±）－Allolaurinterol（1）中酚羥基進(jìn)行酯化，合成類似物（±）－Allolaurinterol acetate（2）［5］，具體見(jiàn)圖3。

2.3 （±）－Filiformin（3）的合成

（±）－Allolaurinterol（1）在三氟乙酸催化作用下，發(fā)生分子內(nèi)的加成得到（±）－Filiformin（3）［5］，具體見(jiàn)圖4。

圖3 Allolaurinterol acetate（2）的合成

圖4 Filiformin（3）的合成

2.4 （±）－Filiforminol（4）的合成

1997年，韓國(guó)Yoo課題組報(bào)道了（±）－Filiforminol（4）的全合成［18］。該小組由3－甲基環(huán)戊－2－烯酮出發(fā)，與格式試劑17發(fā)生加成反應(yīng)然后在HMPA作用下對(duì)酮的α位進(jìn)行甲基化得18，化合物18a經(jīng)Tebbe試劑使羰基亞甲基化可以得到化合物19，19在NaSEt的DMF溶液中回流即可實(shí)現(xiàn)酚羥基甲醚鍵的斷裂得到20?；衔?0在oxone作用下烯烴發(fā)生環(huán)氧化，β－環(huán)氧化產(chǎn)物21自發(fā)的發(fā)生環(huán)氧開(kāi)環(huán)反應(yīng)得22，再經(jīng)溴化得到（±）－Filiforminol（4），具體見(jiàn)圖5。

圖5 Filiforminol（4）的合成

3 結(jié)論與展望

綜上所述，通過(guò)對(duì)倍半萜Allolaurinterol及其衍生物的提取分離及活性方面的綜述，不難看出倍半萜Allolaurinterol不僅對(duì)多種菌種有很好的抗菌活性，而且還有抗腫瘤、抗藻作用。然而，該類殺菌劑合成路線還不成熟，目前報(bào)道的合成路線長(zhǎng)，總的收率比較低。這就限制了對(duì)其生物活性更深入系統(tǒng)的研究，相信不久的將來(lái)，操作簡(jiǎn)單、成本低、收率高的合成路線將會(huì)出現(xiàn)。

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