李憶雪, 孫 斌

(重慶工商大學(xué) 催化與功能有機(jī)分子重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400067)

碳水化合物( 糖類) 是自然界中存在最為廣泛的生物分子, 幾乎存在于所有生命體中。它們通常以相互間的同聚物或雜聚物形式存在, 或者與其他生物大分子, 如脂類或蛋白質(zhì), 形成糖復(fù)合物而存在于生命體中。在天然多聚糖中，β-吡喃甘露糖非常常見。這些天然多糖包括蛋白聚糖、糖脂、糖蛋白、微生物多糖等一些具有生物活性的天然物質(zhì)。在糖苷化反應(yīng)中，通過2-位上的取代基(如乙?；?的鄰基參與效應(yīng)很容易立體選擇性地得到β-甘露糖苷化產(chǎn)物，然而要得到β-甘露糖苷化產(chǎn)物就不是如此簡(jiǎn)單(圖1)[1,2]。雖然控制糖苷化立體選擇性的關(guān)鍵因素已基本了解，但是要嚴(yán)格控制形成β-甘露糖苷鍵仍具挑戰(zhàn)性[1,2]。

為了得到β-甘露糖苷鍵，糖化學(xué)家們作了大量探索[3]，在這些探索中，分子內(nèi)糖苷配體轉(zhuǎn)移法(intramolecular aglycon delivery, IAD)最有希望，因?yàn)樵趧?dòng)力學(xué)控制下，它們能預(yù)期保證形成β-吡喃甘露糖苷鍵[4,5]。因此通過分子內(nèi)糖苷配體轉(zhuǎn)移法的立體選擇性糖苷化反應(yīng)與受體的結(jié)構(gòu)無關(guān)。在合成復(fù)雜分子時(shí)，形成連接臂是實(shí)現(xiàn)以區(qū)域和立體選擇性方式的分子內(nèi)反應(yīng)的必要步驟[6,7]。盡管分子內(nèi)糖苷配體轉(zhuǎn)移法在合成β-甘露糖苷鍵中的應(yīng)用已有英文綜述[4,8,9]，但是還沒有相關(guān)的中文綜述來詳細(xì)介紹。為此，對(duì)分子內(nèi)糖配體轉(zhuǎn)移法在立體選擇性地合成β-甘露糖苷鍵中的應(yīng)用進(jìn)行介紹。

圖1 糖苷連接的類型

1 縮酮型連接臂

1.1 二甲基縮酮(異亞丙基縮醛)

選擇性地構(gòu)筑β-連接的甘露糖苷鍵通常被認(rèn)為是非常困難的。1991年，Barresi和Hindsgaul率先報(bào)道了分子內(nèi)糖苷配體轉(zhuǎn)移法，這種方法被證明是最有希望能唯一得到β-甘露糖的[10]。他們的策略是首先形成混合二甲基縮酮4作為連接臂中間體。這一步是糖基化受體3與異丙基醚2反應(yīng)，異丙基醚由乙酸酯1通過Tebbe’s exomethylenation方法(Figure 2)制備[11]，接著硫代苷用N-碘代丁二酰亞胺(NIS)活化以高立體控制的方式得到二聚糖5。通過縮酮連接臂固定，保證了以嚴(yán)格動(dòng)力學(xué)方式控制立體定向轉(zhuǎn)移。有趣的是，在糖苷化反應(yīng)步驟中加入1當(dāng)量的甲醇，產(chǎn)物中沒有發(fā)現(xiàn)甲基苷，這說明糖苷化過程是按分子內(nèi)模式進(jìn)行的。在糖苷化反應(yīng)中，加入二叔丁基甲基吡啶(DTBMP)會(huì)提高收率，這是因?yàn)樗募尤胍种屏怂嵝詶l件下混合縮酮的分解[12](圖2)。

圖2 通過二甲基縮酮連接臂中間體的分子內(nèi)糖苷配體轉(zhuǎn)移

1.2 2-碘甲基-1-甲基和2-碘甲基-1-(4-甲氧苯基)-縮酮

Fairabnks等[13,14]講述了他們從亞異丙基醚和一系列伯醇合成混合縮酮時(shí)遇到的困難，他們發(fā)現(xiàn)二者混合會(huì)導(dǎo)致亞異丙基醚水解。針對(duì)這個(gè)問題，他們研究用N-碘代丁二酰亞胺作為一種代替的親電試劑來促進(jìn)混合縮醛(縮酮)的形成，即縮酮9由化合物7碘醚化后的產(chǎn)物與化合物8反應(yīng)后形成。接下來用NIS和DTBMP催化分子內(nèi)糖苷化反應(yīng)，立體選擇性地得到相應(yīng)的二聚糖β-Man-(1→6)Gal(10)(圖3)。

圖3 通過2-碘甲基-1-甲基-和2-碘甲基-1-(4-甲氧苯基)-縮酮-連接臂中間體的分子內(nèi)糖苷配體轉(zhuǎn)移

2 亞烷基縮醛

2.1 2-碘亞丙基縮醛

為了最大限度地提高橋聯(lián)中間體的形成效率，位阻較小的亞烷基縮醛中間體應(yīng)用到IAD中，F(xiàn)airbanks等[15, 16]考察了烯丙基醚作為烯醚前體，在碘試劑的作用下轉(zhuǎn)化成縮醛。將乙酸酯6脫乙?；?，經(jīng)氫化鈉作用后與烯丙基溴反應(yīng)得到烯丙基醚，再用(Ph3P)3RhCl-nBuLi處理得到1-丙烯基醚11[17]。然后用NIS處理很平穩(wěn)地得到碘亞乙基混合縮醛。另外，使用三氟甲磺酸二(三甲基吡啶)合碘(由I2、AgOTf和三甲基吡啶現(xiàn)場(chǎng)制備)也很有效。在I2、AgOTf和三甲基吡啶的作用下，11與氨基葡萄糖衍生物12反應(yīng)以80%的收率得到混合縮醛13。接著在DTBMP存在下，由I2、AgOTf催化分子內(nèi)糖苷化反應(yīng)，以66%的收率得到β-甘露糖β-Man-(1(4)-GlcNAc(圖4)[18]。

圖4 通過2-碘丙基縮醛連接臂中間體的分子內(nèi)糖苷配體轉(zhuǎn)移

2.2 2-碘亞乙基縮醛

作為一個(gè)空間位阻最小的連接臂前體，F(xiàn)airbanks等[19]考察了乙烯基醚。例如：乙烯基醚17(通過16由Ishii的銥催化的乙烯基轉(zhuǎn)移作用合成[20])。然后在DTBMP存在和I2-AgOTf催化下與受體18連接得到碘亞烷基混合縮醛中間體19，接著用分子內(nèi)糖苷配體轉(zhuǎn)移法得到唯一的β-甘露糖苷20(圖5)。

圖5 通過2-碘乙烯基-連接臂中間體的分子內(nèi)糖苷配體轉(zhuǎn)移

2.3 2-碘-2-亞丙烯基縮醛

圖6 通過2-碘-2-亞丙烯基連接臂中間體的分子內(nèi)糖苷配體轉(zhuǎn)移

3 芐叉基縮醛

3.1 對(duì)甲氧基芐叉基縮醛

在Hindsgaul和Stork報(bào)道他們?cè)缙诤铣搔?甘露糖苷不久，Ito和Ogawa就報(bào)道了一種Hindsgaul化學(xué)的代替方法。他們用反應(yīng)活性很好的對(duì)甲氧基芐基(PMB)醚代替前面所述的各種醚[23](圖7)[24]。因?yàn)镻MB在保護(hù)羥基中應(yīng)用很廣泛，在含水的二氯甲烷中他們很容易被DDQ脫出，因此，希望2-位羥基被PMB保護(hù)的甘露糖供體在無水條件下與醇反應(yīng)得到混合縮醛。的確，供體-受體與DDQ混合后以非常高的收率得到混合縮醛。接下來活化異頭碳位置(硫代苷或氟代苷)啟動(dòng)分子內(nèi)糖苷配體轉(zhuǎn)移，即將糖苷受體從對(duì)甲氧基混合縮醛轉(zhuǎn)移到異頭碳位置，得到想要的β-吡喃甘露糖苷。

圖7 通過對(duì)甲氧基芐叉基為連接臂中間體的分子內(nèi)糖苷配體轉(zhuǎn)移法

3.2 萘甲基縮醛

作為以PMB為基礎(chǔ)的方法的延伸，Ito等后來將他們的研究集中到用2-萘甲基作為連接臂[25-27]。作為羥基的保護(hù)基萘甲基醚已逐漸普及到天然產(chǎn)物的合成[28]。與PMB醚相似。它也是在氧化條件下脫除[29,30]。因此，他們希望用與PMB相似的條件用于NAP作為連接臂的分子內(nèi)糖苷配體轉(zhuǎn)移法[31,32]。

事實(shí)上，2-O-NAP保護(hù)的甘露糖硫代苷供體26受體12定量地形成混合縮醛，接著在MeOTf-DTBMP催化下發(fā)生分子內(nèi)糖苷配體轉(zhuǎn)移，干凈地得到β-甘露糖苷，在乙酰化后分離出28(圖8)。像2-O-PMB保護(hù)的供體一樣，混合縮醛27也是立體一致的S構(gòu)型。令人欣慰的是NAP輔助的IAD法的效率要明顯好于PMB輔助的反應(yīng)。只要1.05當(dāng)量的2-O-NAP保護(hù)的甘露糖供體26就能以90%的收率得到β-甘露糖苷28。

圖8 萘甲基縮醛介導(dǎo)的分子內(nèi)糖苷配體轉(zhuǎn)移

4 總結(jié)與展望

通過混合縮醛(或縮酮)連接的分子內(nèi)糖苷配體轉(zhuǎn)移法已經(jīng)在選擇性合成β-甘露糖苷鍵中廣泛應(yīng)用。盡管這是一種間接方法，需要至少2步反應(yīng)(即連接形成混合縮醛(或縮酮)和分子內(nèi)糖苷化)才能完成反應(yīng)，但是它是最有效地得到單一β-甘露糖苷鍵的方法，它可用于各種具有生物活性的復(fù)雜多聚糖的合成。

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