朱 輝 張海燕 何 明 陳 新

艾易舒對(duì)食管癌患者化療后血漿D-二聚體水平的影響*

朱 輝 張海燕 何 明 陳 新

目的研究艾易舒對(duì)食管癌化療后患者血漿D-二聚體水平的影響及D-二聚體水平與臨床病理特征之間的關(guān)系。方法經(jīng)臨床病理證實(shí)，不可手術(shù)的食管癌患者58例，分別于初次和第3次化療（PF方案）前1 d行D-二聚體水平測定。20例同期健康查體志愿者作為健康對(duì)照。食管癌患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，試驗(yàn)組自化療第1天起給予艾易舒注射液，每日0.5 mg，持續(xù)化療全程，對(duì)照組則給予等量生理鹽水。結(jié)果化療前食管癌患者血漿D-二聚體水平較健康對(duì)照組明顯升高（P＜0.05），不同性別、年齡、臨床分期及病理類型食管癌患者間D-二聚體水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；熀笫彻馨┗颊逥-二聚體水平較化療前明顯降低，試驗(yàn)組D-二聚體水平低于對(duì)照組（均P＜0.05）；試驗(yàn)組消化道不良反應(yīng)及骨髓抑制發(fā)生比例均較對(duì)照組降低。結(jié)論食管癌患者血漿D-二聚體升高，化療后明顯下降；艾易舒聯(lián)合化療可進(jìn)一步降低D-二聚體水平，減輕化療不良反應(yīng)。

食管腫瘤；癌；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；D-二聚體；斑蝥酸鈉

惡性腫瘤患者常伴有凝血和纖溶異常，但對(duì)于食管癌患者，血漿D-二聚體水平與各項(xiàng)臨床病理特征間關(guān)系的研究尚不多見。艾易舒（斑蝥酸鈉維生素B6注射液）在人體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為斑蝥酸，對(duì)多種腫瘤有一定療效，具有升高白細(xì)胞而無骨髓抑制等優(yōu)點(diǎn)。本研究檢測了食管癌患者血漿D-二聚體水平，分析其與臨床病理特征的關(guān)系，并進(jìn)一步探討化療聯(lián)合艾易舒對(duì)食管癌患者血漿D-二聚體水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月1日—2010年12月31日我院胸外科入院治療的食管癌患者58例，臨床評(píng)估為不可手術(shù)切除或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中男38例，女20例，年齡46～78歲，平均（62.5±7.6）歲。排除肺部感染及入院前1周內(nèi)服用丹參、阿司匹林等藥物者。卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（KPS評(píng)分）70～100，所有患者均接受4～6周期化療（PF方案），且在2周期化療后評(píng)估達(dá)到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）或穩(wěn)定（SD）。另選取20例同期查體志愿者作為健康對(duì)照，其中男12例，女8例，年齡34～76歲，平均（59.5±6.1）歲。食管癌患者與健康對(duì)照組間年齡（t=1.347）及性別（χ2=0.197）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。58例食管癌患者中、高分化鱗癌31例，低分化鱗癌17例，其他10例（咬檢病理結(jié)果示散在的惡性腫瘤細(xì)胞，病理類型不明）。依據(jù)超聲內(nèi)鏡、胸部強(qiáng)化CT及查體等結(jié)果綜合分期：ⅡB+ⅢA期26例（ⅡB期患者6例，因高齡或心肺功能較差而放棄手術(shù)治療），ⅢB期26例，Ⅳ期6例（UICC國際分期，第6版）。

1.2 方法 58例食管癌患者隨機(jī)單盲法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組29例，2組間基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。試驗(yàn)組自化療第1天起給予艾易舒0.5 mg靜脈滴注每日1次，連續(xù)5 d。對(duì)照組給予等量生理鹽水。兩組均常規(guī)進(jìn)行止吐及營養(yǎng)支持等。參照不良反應(yīng)常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版（CTCAE v4.0）記錄患者不良反應(yīng)。食管癌患者分別于初次化療前1 d和第3次化療前1 d，抽血測定D-二聚體。健康對(duì)照組晨起空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血。各組肘正中靜脈采血大約2～3 mL，保存于枸櫞酸鈉抗凝真空管，使用自動(dòng)膠乳增強(qiáng)免疫測定法，試劑及儀器均為美國貝克曼庫爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司產(chǎn)品。

Table 1 Comparison of baseline characteristics between two groups表1 2組患者基線資料比較 （n=29）

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。符合正態(tài)分布計(jì)量資料以ˉ±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。各組D-二聚體測量值統(tǒng)計(jì)前經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，健康對(duì)照組數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，但化療前、后食管癌組數(shù)據(jù)均不符合正態(tài)分布，故D-二聚體測量值采用中位數(shù)（M）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)、Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)及Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

食管癌組血漿D-二聚體水平較健康對(duì)照組明顯 升 高（0.300 mg/L vs 0.200 mg/L，Z=2.652，P＜0.01）。化療前食管癌組內(nèi)不同的性別、年齡、病理類型及臨床分期患者間D-二聚體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。食管癌組化療后血漿D-二聚體水平較化療前明顯降低（0.200 mg/L vs 0.300 mg/L，Z=5.292，P＜0.01）。化療后，食管癌患者中試驗(yàn)組血漿D-二聚體水平較對(duì)照組明顯降低（0.200 mg/L vs 0.300 mg/L，Z=2.175，P＜0.05）。58例食管癌患者化療后發(fā)生消化道不良反應(yīng)33例（其中試驗(yàn)組12例，對(duì)照組21例），骨髓抑制29例（試驗(yàn)組10例，對(duì)照組19例）。試驗(yàn)組消化道不良反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生比例均較對(duì)照組降低[消化道不良反應(yīng)：41.4%(12/29)vs 72.4%(21/29)，χ2=5.695；骨髓抑制：34.5%(10/29)vs 65.5%(19/29)，χ2=5.586；均P＜0.05]。

Table 2 The relationship between D-dimer level and clinicopathological parameters before chemotherapy in patients with esophageal cancer表2 化療前食管癌患者血漿D-二聚體水平與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系 （M）

3 討論

D-二聚體是血液中纖維蛋白互相交聯(lián)成塊時(shí)產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，其水平升高在一定程度上反映繼發(fā)性纖溶活性的增強(qiáng)。在多數(shù)實(shí)體性腫瘤的生長過程中，血管的再生至關(guān)重要，而腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)中的纖維蛋白對(duì)此有著決定作用。纖維蛋白在腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)中可構(gòu)成穩(wěn)定的骨架結(jié)構(gòu)，從而有利于血管化過程中內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散。有研究表明血漿D-二聚體水平在肺癌患者中明顯升高，且與惡性腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[1]。本研究亦顯示食管癌患者血漿D-二聚體較健康對(duì)照組明顯升高，提示血漿D-二聚體篩查測定可作為食管癌診斷和治療的潛在指標(biāo)，但與大多數(shù)文獻(xiàn)所不同的是，血漿D-二聚體水平在不同臨床分期患者中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能是按照CT進(jìn)行臨床分期存在一定誤差，而且本研究入組患者均為晚期腫瘤，各組例數(shù)偏少，缺乏早期及中期食管癌患者數(shù)據(jù)，還需擴(kuò)大樣本例數(shù)深入研究。

本研究表明，患者化療后D-二聚體水平明顯降低，提示隨著體內(nèi)腫瘤負(fù)荷的減少，患者體內(nèi)的高凝狀態(tài)得到明顯緩解，與國內(nèi)學(xué)者在肺癌中的研究文獻(xiàn)報(bào)道相近[2]。另外，有關(guān)肺癌、胃癌的研究中均發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平與腫瘤的預(yù)后存在較為密切的關(guān)系[3-5]。目前，臨床上缺乏簡便易行的指標(biāo)準(zhǔn)確預(yù)測食管癌患者的預(yù)后，研究血漿D-二聚體水平與食管癌患者預(yù)后的關(guān)系具有臨床指導(dǎo)價(jià)值。

艾易舒的有效成分為斑蝥酸鈉，它是斑蝥酸的半合成藥物，毒性較斑蝥酸低，可減少腫瘤細(xì)胞RNA和DNA前體物質(zhì)的攝入，主要通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA以及蛋白質(zhì)的合成、刺激吞噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子白細(xì)胞介素、增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用等機(jī)制，最終抑制腫瘤細(xì)胞生成和分裂，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮其抗腫瘤活性[6]。本研究結(jié)果表明，聯(lián)合艾易舒的食管癌患者，化療后血漿D-二聚體水平明顯低于對(duì)照組，且消化系統(tǒng)及血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生情況均較對(duì)照組較少。有研究表明，降低D-二聚體水平可減低食管癌患者罹患血栓性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[7]。綜上，血漿D-二聚體測定可作為食管癌診斷和治療的潛在預(yù)測指標(biāo)，艾易舒注射液能有效減輕化療不良反應(yīng)，降低食管癌患者血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，具有一定的臨床價(jià)值。

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[2] 張?zhí)m勝，陳冬波，張世強(qiáng)，等.肺癌患者化療前后血漿D-二聚體和vWF 測定的臨床意義[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2008，16（12）：2103-2104．

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（2013-09-17收稿 2013-11-14修回）

（本文編輯 李國琪）

Effects of Sodium Cantharidinate and Vitamin B6 Injection on Plasma D-dimer Level in Patients of Advanced Esophageal Cancer after Chemotherapy

ZHU Hui,ZHANG Haiyan,HE Ming,CHEN Xin
Department of Thoracic Surgery,The Fourth Affiliated Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011,China

ObjectiveTo explore the effect of sodium cantharidinate and vitamin B6 injection on plasma D-dimer level in patients of advanced esophageal cancer after chemotherapy and the relationship between plasma D-dimer level and clinical pathological parameters thereof.MethodsFifty-eight patients with advanced esophageal cancer confirmed by pathological examination were randomly divided into two groups.Twenty-nine patients(experimental group)

chemotherapy(PF chemotherapy)combined with sodium cantharidinate and vitamin B6(0.5 mg once daily).Twenty-nine patients(control group)received same volume of saline.And there were 20 healthy volunteers as the normal control.The plasma D-dimer level was determined one day before the first cycle of chemotherapy and the third cycle of treatment.ResultsThe plasma D-dimer level was significantly higher before chemotherapy in patients with advanced esophageal cancer than that in normal control group(P＜0.05).There were no significant differences in plasma D-dimer level between patient gender,age,clinical stage and pathological levels.The D-dimer level was significantly down-regulated after chemotherapy.The D-dimer level was significantly lower in experimental group than that in control group(P＜0.05).The incidences of digestive and hematological adverse reactions were much lower in experimental group than those in control group.ConclusionThe elevated plasma D-dimer level was found in patients with advanced esophageal cancer,and which was down-regulated by chemotherapy.The chemotherapy of sodium cantharidinate and vitamin B6 can further reduce the D-dimer level,and relieve the adverse reactions of chemotherapy.

esophageal neoplasms;carcinoma;antineoplastic combined chemotherapy protocols;D-dimer;sodium cantharidinate

R735.2 【

】 A 【DOI】 10.3969/j.issn.0253-9896.2014.03.019

*河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃（項(xiàng)目編號(hào)：20090536）

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科（郵編050011）