張虹,趙丹,李蕊娟

(西安交通大學(xué)電氣工程學(xué)院, 710049, 西安)

心肌細(xì)胞鉀通道調(diào)控早期后除極的動(dòng)力學(xué)機(jī)制

張虹,趙丹,李蕊娟

(西安交通大學(xué)電氣工程學(xué)院, 710049, 西安)

針對心肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極期振蕩的早期后除極(EAD)現(xiàn)象,研究了細(xì)胞模型Hopf分岔和EADs的關(guān)系以及鉀離子通道的作用。在LR91模型中剔除快鈉離子電流并引入控制鈣和鉀離子通道時(shí)常數(shù)的控制因子形成子系統(tǒng)模型,分離出模型中不同時(shí)間尺度的變量,將跨膜電勢、鈣離子通道激活及失活門控變量視為快變量構(gòu)成三變量快子系統(tǒng),慢變量鉀離子通道門控參數(shù)視為其分岔參數(shù)分析膜電位與快子系統(tǒng)穩(wěn)定性的關(guān)系。計(jì)算機(jī)仿真結(jié)果表明,隨著鉀離子通道門控變量時(shí)常數(shù)的增大,膜電位越來越接近快子系統(tǒng)的吸引域和Hopf分岔點(diǎn)。當(dāng)時(shí)常數(shù)增大到6倍時(shí)動(dòng)作電位時(shí)程延長至1 060 ms并開始出現(xiàn)膜電位的振蕩,時(shí)常數(shù)增大到15倍時(shí)電位振蕩個(gè)數(shù)增加至15,說明快子系統(tǒng)的Hopf分岔導(dǎo)致了鉀通道門控作用下EAD的誘發(fā)。

鉀離子通道;早期后除極;Hopf分岔;動(dòng)作電位;計(jì)算機(jī)仿真

室顫是心源性猝死的主要原因之一。心室肌電折返以及早期后除極(EAD)引起的觸發(fā)激動(dòng)是誘發(fā)室顫的兩種主要因素,其中EAD是指在心肌細(xì)胞復(fù)極化階段,由于病理或藥物毒副作用,膜電位停滯于平臺期并發(fā)生多次振蕩的現(xiàn)象。若EAD引起的振蕩幅度達(dá)到鄰近細(xì)胞的閾電位,可引起細(xì)胞產(chǎn)生動(dòng)作電位并通過觸發(fā)激動(dòng)導(dǎo)致室性心律失常。臨床研究發(fā)現(xiàn),高危性的尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速很可能由EAD誘發(fā)[1]。因此,研究EAD的產(chǎn)生機(jī)制和條件一直是人們關(guān)注的一個(gè)重要問題。

長期的研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞膜內(nèi)向型電流的增加或外向型電流的減小往往伴隨著EAD的產(chǎn)生[2-3]。但是,電流的這種改變并不一定都能夠成功地誘導(dǎo)出EAD[4],盡管動(dòng)作電位時(shí)程(APD)的延長易于誘發(fā)EAD現(xiàn)象[5],但其內(nèi)在機(jī)制目前尚不完全明確。鉀離子通道作為動(dòng)作電位復(fù)極化階段的主要參與者,其行為會(huì)影響APD,進(jìn)而影響細(xì)胞模型穩(wěn)定性和EAD的產(chǎn)生,因此鉀離子通道調(diào)控行為與EAD之間的關(guān)系值得深入探討。近年的研究提出EAD的產(chǎn)生并非隨機(jī),而是存在動(dòng)力學(xué)混沌現(xiàn)象[6],該發(fā)現(xiàn)改變了人們長期以來認(rèn)為的EAD是由細(xì)胞離子通道的隨機(jī)波動(dòng)引起的無規(guī)律性膜振蕩的觀點(diǎn)。

基于細(xì)胞離子通道的數(shù)學(xué)模型一直是心臟電生理定量研究的基礎(chǔ)。然而,該類模型往往采用高維微分方程組的數(shù)學(xué)表述形式,具有多變量強(qiáng)耦合非線性特點(diǎn),這給動(dòng)力學(xué)分析帶來了一定困難[7]。由于不同細(xì)胞膜電流的激活和失活往往具有不同的時(shí)間尺度,因此本文通過在原有模型上構(gòu)建快子系統(tǒng),使用局部線性化的動(dòng)力學(xué)方法分析了單細(xì)胞模型的穩(wěn)定性,研究了系統(tǒng)Hopf分岔和EADs的關(guān)系,以及鉀離子通道在其中的作用。

1 方 法

1.1 子系統(tǒng)模型的構(gòu)建

本文在Luo和Rudy(LR91)心室肌模型[8]的基礎(chǔ)上構(gòu)建了子系統(tǒng)模型。由于鈉離子通道的激活主要發(fā)生在動(dòng)作電位除極時(shí)相,失活速率非?？?因此鈉離子電流在復(fù)極階段幾乎為零,對復(fù)極平臺期的影響微乎其微,而EADs主要發(fā)生在平臺期,所以本文在原有模型中移出鈉離子電流,剔除無關(guān)量,構(gòu)成的離子通道模型[9]如下

(1)

式中:V為跨膜電勢;Cm為跨膜電容;Isti為刺激電流;Isi為L型鈣離子電流;IK為時(shí)間依賴型鉀離子電流;Io為時(shí)間無關(guān)型鉀離子電流。

離子電流受到各自通道門控變量的調(diào)節(jié),其中Isi的門控變量為鈣離子激活門控變量d和失活門控變量f;IK的門控變量為激活門控變量x。d、f及x的行為可用以下微分形式的通式來描述[10]

(2)

(3)

(4)

式中:y代表d、f及x中的任意一個(gè)門控變量;τy代表d、f及x對應(yīng)的時(shí)常數(shù)τd、τf和τx;y∞代表每種時(shí)常數(shù)的穩(wěn)態(tài)值;αy和βy代表由跨膜電壓決定的速率常數(shù)。

為了實(shí)現(xiàn)對門控變量時(shí)常數(shù)的調(diào)控,分別給τd、τf和τx引入控制因子Cd、Cf和Cx,因此式(2)～(4)中τy所代表的時(shí)常數(shù)τd在解算時(shí)取為Cdτd、τf取為Cfτf、τx取為Cxτx。

文中把去除了鈉電流以及引入控制因子后的模型稱為子系統(tǒng)模型,該模型剔除了原有模型的鈉通道電流,在便于后續(xù)分析的同時(shí),又保持了原系統(tǒng)在動(dòng)作電位平臺期的特征。因此,子系統(tǒng)模型可反映原系統(tǒng)在平臺期的行為。

上述模型的解算采用歐拉法,其中Cm=104μF/m2,Gsi=0.15,Esi=80 mV,EK=-77 mV。外部刺激電流脈寬取為2 ms,幅值為3×105μA/m2。

1.2 快子系統(tǒng)模型及其分叉分析

圖1 膜電位及門控變量隨時(shí)間的變化

由于子系統(tǒng)模型中各門控因子的時(shí)間尺度不一致,于是形成了快慢效應(yīng)。文中首先求解式(1)～(4)以確定V、d、f和x的快慢特性。圖1給出了Cd=0.2、Cf=1.1、Cx=10時(shí),膜電位以及各門控變量之間的相互關(guān)系。由圖可知,4個(gè)變量中x的振動(dòng)頻率是單一的,而V、d、f振動(dòng)頻率一致且包含有多個(gè)頻率分量,其基頻與x的頻率相同?？梢?子系統(tǒng)模型參量具有顯著的快慢效應(yīng),即系統(tǒng)中存在著與變量V、d、f相關(guān)的快時(shí)間尺度和與變量x相關(guān)的慢時(shí)間尺度。

根據(jù)上述分析,利用快慢動(dòng)力學(xué)方法[11],建立以膜電位V、門控變量d和f為基礎(chǔ)的三變量快子系統(tǒng)模型

(5)

并將慢變量的鉀離子門控變量x視為快子系統(tǒng)的分岔參數(shù)。采用局部線性化方法,得到快子系統(tǒng)的Jacobian矩陣

(6)

式中

其中

文中利用動(dòng)力系統(tǒng)數(shù)值模擬和分岔分析軟件XPPAUT對快子系統(tǒng)進(jìn)行分析,首先得到快子系統(tǒng)的數(shù)值解,獲得穩(wěn)定的平衡點(diǎn),然后分析分岔參數(shù)x變化時(shí)系統(tǒng)的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果與討論

2.1 快子系統(tǒng)模型的穩(wěn)定性

圖2給出了以x為分岔參數(shù)的三變量快子系統(tǒng)的穩(wěn)定性情況。點(diǎn)1為端點(diǎn),其對應(yīng)的x和V分別為0和-12.54 mV;點(diǎn)3為轉(zhuǎn)折點(diǎn),x和V分別對應(yīng)0.709 1和-28.85mV;點(diǎn)2為Hopf分岔點(diǎn)(HB點(diǎn)),其x和V分別對應(yīng)0.231 7和-16.41 mV。圖中實(shí)線對應(yīng)穩(wěn)定的平衡點(diǎn),虛線對應(yīng)不穩(wěn)定狀態(tài),在交界處出現(xiàn)了Hopf分岔點(diǎn)。

圖2 快子系統(tǒng)相對于x的穩(wěn)定性

2.2 鉀離子通道門控變量誘發(fā)EAD與Hopf分岔的關(guān)系

圖3為子系統(tǒng)在不同的鉀通道門控變量時(shí)常數(shù)時(shí)的膜電位及其與系統(tǒng)穩(wěn)定性的關(guān)系。圖3a中,Cx=1時(shí),APD為482 ms,動(dòng)作電位可正常除極和復(fù)極,無平臺期電位振蕩;Cx=4時(shí),APD延長至683 ms,但仍未出現(xiàn)電位的波動(dòng);Cx=10時(shí),APD延長至2 377 ms,并在復(fù)極平臺期出現(xiàn)了連續(xù)7個(gè)電位波動(dòng),產(chǎn)生EAD現(xiàn)象?？梢?隨著門控變量時(shí)常數(shù)的增大,APD顯著延長并出現(xiàn)EAD,這與眾多實(shí)驗(yàn)中觀察到的現(xiàn)象一致[12-13]。

為了對比膜電位變化與快子系統(tǒng)穩(wěn)定性的關(guān)系,圖3b將上述3種情況下膜電位相對于x的變化圖與快子系統(tǒng)以x為分岔參數(shù)的穩(wěn)定性關(guān)系圖疊加。觀察發(fā)現(xiàn):對于出現(xiàn)EAD的情況(Cx=10),當(dāng)x從0開始略有增加時(shí),膜電位V即迅速地從-80 mV上升到40 mV;達(dá)到峰值后,隨著x的增加,膜電位趨向快子系統(tǒng)的吸引域,并在Hopf分岔點(diǎn)前與之相交于點(diǎn)A;之后,膜電位圍繞著穩(wěn)定平衡點(diǎn)以欠阻尼方式振蕩,振幅逐漸減小,但在經(jīng)過Hopf分岔點(diǎn)2后出現(xiàn)轉(zhuǎn)折,開始以振幅增大的方式振蕩并伴有周期的增加。對于沒有出現(xiàn)EADs的情況(Cx=1,4),由于此時(shí)鉀離子通道門控變量x對應(yīng)的時(shí)常數(shù)較小,導(dǎo)致了x的迅速增大,促使子系統(tǒng)遠(yuǎn)離了快子系統(tǒng)的吸引域,因而沒有出現(xiàn)膜電位的波動(dòng)。以上分析說明,鉀通道門控變量對膜電位具有調(diào)控作用,但是膜電位是否發(fā)生振蕩并出現(xiàn)EAD根本上則是由快子系統(tǒng)的Hopf分岔決定的。

(a)膜電位相對于時(shí)間的變化

(b)膜電位相對于x的變化及與快子系統(tǒng)穩(wěn)定性的對照

為進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)果,實(shí)驗(yàn)中觀察了Cx分別取1到15時(shí)膜電位與快子系統(tǒng)分岔間的關(guān)系,圖4給出了具有代表性的6種情況,其他情況所反映的特征與之完全一致,故未一一給出。由圖可見:當(dāng)Cx從1增至5時(shí)未發(fā)生EAD,但隨著Cx的增大,由于x變化率的減小,使子系統(tǒng)越來越接近快子系統(tǒng)的吸引域和Hopf分岔點(diǎn);當(dāng)Cx為6時(shí),在接近Hopf分岔點(diǎn)處開始出現(xiàn)膜振蕩;之后隨著Cx的繼續(xù)增加,x快速趨向快子系統(tǒng)的吸引域,并在Hopf分岔點(diǎn)前以欠阻尼方式振蕩,過了Hopf分岔點(diǎn)后振幅加強(qiáng)。Cx越大,振蕩開始時(shí)對應(yīng)的x值越小,從而使膜電位波動(dòng)次數(shù)增多。圖4c和4d的波動(dòng)個(gè)數(shù)分別為5和11。

圖5給出了APD及膜電位波動(dòng)個(gè)數(shù)與Cx的關(guān)系。由圖可見:當(dāng)Cx小于5時(shí),APD以較小的斜率從483 ms增加到725ms,此變化范圍內(nèi)無EAD;Cx大于5后,APD增長加快,從Cx等于6時(shí)的1 060 ms增大到Cx等于13時(shí)的3 627 ms;當(dāng)Cx大于13.5后,APD大于4 000 ms。在此范圍內(nèi),伴隨著APD的延長,同時(shí)產(chǎn)生EAD,膜電位的振蕩個(gè)數(shù)也從1增大到15。

(a)Cx=1,3,5(b)Cx=6

(c)Cx=9 (d)Cx=12

P代表APD;N代表膜電位波動(dòng)個(gè)數(shù)

上述實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明,鉀通道門控變量的時(shí)常數(shù)可影響APD。當(dāng)時(shí)常數(shù)大于原有值的6倍以上時(shí),由于子系統(tǒng)的狀態(tài)趨近于快子系統(tǒng)的吸引域和Hopf分岔點(diǎn)開始出現(xiàn)膜振蕩。子系統(tǒng)的狀態(tài)越趨近吸引域,振蕩越明顯,振蕩波的個(gè)數(shù)也越多。由此可見,膜電位處于Hopf分岔點(diǎn)附近應(yīng)是EAD發(fā)生的基礎(chǔ)。

本文重點(diǎn)研究了鉀離子通道對EAD調(diào)控的動(dòng)力學(xué)機(jī)制。實(shí)驗(yàn)中鈣離子通道門控時(shí)常數(shù)的調(diào)控因子Cd為0.2,Cf為1.1。當(dāng)Cd和Cf取其他值時(shí),Hopf分岔點(diǎn)的具體位置和膜電位會(huì)有所改變,但兩者的相對關(guān)系和變化規(guī)律仍符合目前的研究結(jié)果。

3 結(jié) 論

本文利用快慢動(dòng)力學(xué)分析方法從非線性動(dòng)力學(xué)的角度探討了鉀離子通道門控作用下EAD產(chǎn)生的原因,結(jié)果表明,鉀通道門控變量對膜電位具有調(diào)控作用。伴隨著時(shí)常數(shù)的增加,APD延長并開始出現(xiàn)膜電位的振蕩,但EAD發(fā)生的內(nèi)在機(jī)制卻在于快子系統(tǒng)的Hopf分岔行為,膜電位處于分岔點(diǎn)附近是導(dǎo)致EAD發(fā)生的基礎(chǔ)。鉀離子通道通過調(diào)節(jié)門控變量影響膜電位,當(dāng)這種影響促使膜電位趨向于分岔點(diǎn)時(shí),為膜電位的振蕩創(chuàng)造了條件而導(dǎo)致EAD的發(fā)生,因此快子系統(tǒng)的Hopf分岔是鉀離子通道門控作用下誘發(fā)EAD的主要原因。

[1] 王軍奎, 于忠祥,崔長琮.藥物致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的發(fā)生機(jī)制 [J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2013, 33(7): 1093-1096.

WANG Junkui, YU Zhongxiang, CUI Changcong.Mechanism of drug-induced torsade de pointes: an experimental study in dogs [J].Journal of Southern Medical University, 2013, 33(7): 1093-1096.

[2] ZHAO Zhenghang, WEN Hairuo, FEFELOVA N, et al.Revisiting the ionic mechanisms of early afterdepolarizations in cardiomyocytes: predominant by Ca waves or Ca currents [J].American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2012, 302(8): H1636-H1644.

[3] VOLDERS P G, VOS M A, SZABO B, et al.Progress in the understanding of cardiac early afterdepolarizations and torsades de pointes: time to revise current concepts [J].Cardiovascular Research, 2000, 46(3): 376-392.

[4] LI Guirong, LAU C P, DUCHARME A, et al.Transmural action potential and ionic current remodeling in ventricles of failing canine hearts [J].American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2002, 283(3): H1031-H1041.

[5] WEISS J N, GARFINKEL A, KARAGUEUZIAN H S, et al.Early afterdepolarizations and cardiac arrhythmias [J].Heart Rhythm, 2010, 7(12): 1891-1899.

[6] QU Zhilin, XIE Laihua, OLCESE R, et al.Early afterdepolarizations in cardiac myocytes: beyond reduced repolarization reserve [J].Cardiovascular Research, 2013, 99(1): 6-15.

[7] 王江, 張驊, 曾啟明.肌肉中的HH模型鈉離子通道反電勢的Hopf分岔分析 [J].系統(tǒng)仿真學(xué)報(bào), 2004, 16(10): 2276-2284.

WANG Jiang, ZHANG Hua, ZENG Qiming.Analysis of Hopf bifurcation caused by sodium ions anti-electro-motive in the Hodgkin-Huxley model in muscles [J].Journal of System Simulation, 2004, 16(10): 2276-2284.

[8] LUO C H, RUDY Y.A model of the ventricular cardiac action potential depolarization, repolarization and their interaction [J].Circulation Research, 1991, 68(6): 1501-1526.

[9] TRAN D X, SATO D, YOCHELIS A, et al.Bifurcation and chaos in a model of cardiac early afterdepolarizations [J].Physical Review Letters, 2009, 102(25): 2581031-2581034.

[10]金印彬, 楊琳, 張虹, 等.二維心室肌中動(dòng)作電位傳導(dǎo)的數(shù)值算法研究 [J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào), 2004, 38(8): 851-854.

JIN Yinbin, YANG Lin, ZHANG Hong, et al.Numerical algorithm for conduction of action potential in two dimensional cardiac ventricle tissue [J].Journal of Xi’an Jiaotong University, 2004, 38(8): 851-854.

[11]IZHIKEVICH E M.Neural excitability, spiking and bursting [J].International Journal of Bifurcation and Chaos, 2000, 10(6): 1171-1266.

[12]LI Guoliang, CHENG Gong, WU Jing, et al.Drug-induced long QT syndrome in women [J].Advances Therapy, 2013, 30(9): 793-802.

[13]MARUYAMA M, XIAO Jianmin, ZHOU Qiang, et al.Carvedilol analogue inhibits triggered activities evoked by both early and delayed afterdepolarizations [J].Heart Rhythm, 2013, 10(1): 101-107.

(編輯 趙煒)

DynamicMechanismsofAfterdepolarizationintheEarlyRegulationofCardiacPotassiumChannel

ZHANG Hong,ZHAO Dan,LI Ruijuan

(School of Electrical Engineering, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710049, China)

The relationships between the Hopf bifurcation in the cellular model and the Early Afterdepolarization (EAD) and the function of potassium channel are investigated for the EAD phenomenon of the voltage oscillation during the repolarizing phase of the cardiac action potential.A subsystem model is developed by removing the fast activated sodium current in the LR91 model and introducing control factors for time constants of calcium and potassium channels.Variables with different time scales are separated.A fast subsystem with 3 variables is formed and the variables are voltage, activation and inactivation gating variables of calcium channel.The relationship between the voltage and the steady state of the fast subsystem is analyzed by regarding the gating variable of the potassium channel as a bifurcation parameter.Simulation results show that the voltage approaches the attraction and Hopf bifurcation point more and more as the time constant of potassium channel gating variable increases.The action potential duration (APD) is prolonged to 1 060 ms and the voltage oscillation appears when the time constant is 6 times of its control value.The number of the oscillation waves increases to 15, when the time constant approaches 15times.The results show that the Hopf bifurcation of the fast subsystem results in induction of EAD under the control of the potassium channel.

potassium ionic channel; early afterdepolarization; Hopf bifurcation; action potential; computer simulations

2014-06-03。

張虹(1969—),女,博士,副教授。

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81271661);教育部回國留學(xué)基金資助項(xiàng)目(第40批);中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目(xjj2011087)。

時(shí)間:2014-08-13

10.7652/xjtuxb201411016

TP391.9

:A

:0253-987X(2014)11-0092-05

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http:∥www.cnki.net/kcms/detail/61.1069.T.20140813.1008.004.html