柏一慧， 杜金艷

(浙江師范大學(xué) 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,浙江 金華 321004)

2-芳基-4-戊烯基酯是重要的有機(jī)合成中間體之一[1]，它具有芳基、烯丙基和酯基3種不同的官能團(tuán)，可以通過簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)變成其他有用的有機(jī)結(jié)構(gòu)單元；而且，2-芳基-4-戊烯基酯含有一個(gè)手性中心，該手性原子可以進(jìn)一步引入到具有生理活性的、手性的天然產(chǎn)物和藥物分子中.因此，2-芳基-4-戊烯基酯的合成具有重要意義.[3,3]-重排反應(yīng)是一種常見的制備2-芳基-4-戊烯基酯的方法[2]，但是該反應(yīng)往往需要?jiǎng)×业姆磻?yīng)條件(例如很高的反應(yīng)溫度)才能進(jìn)行，同時(shí)重排反應(yīng)產(chǎn)率也不夠理想.所以，進(jìn)一步發(fā)展簡(jiǎn)單、高效的2-芳基-4-戊烯基酯的合成方法非常必要.

最近，Tsuji-Trost反應(yīng)[3]在有機(jī)合成方面得到了廣泛應(yīng)用和發(fā)展，成為構(gòu)建含有烯丙基的化合物的有效途徑.顯然，鈀催化酯的烯丙基化反應(yīng)是合成2-芳基-4-戊烯基酯的最直接、有效的方法之一.但是，這一策略存在2個(gè)問題：1)酯的α-位碳原子酸性較小，常常需要二異丁基胺基鋰(LDA)等強(qiáng)堿才能脫質(zhì)子；2)酯在強(qiáng)堿性條件下容易發(fā)生縮合等副反應(yīng)，從而導(dǎo)致產(chǎn)率較低.正因?yàn)槿绱耍Z催化酯的α-烯丙基化反應(yīng)還很少見報(bào)道.對(duì)此，筆者的想法是將酯轉(zhuǎn)變成更為穩(wěn)定的酰基苯并三唑，避免原料的分解；另外，苯并三唑的引入可以提高羰基α-位碳原子的酸性，增加碳負(fù)離子親核試劑的濃度，這樣就有可能有利于鈀催化的羧酸衍生物α-烯丙基化反應(yīng)的進(jìn)行.通過研究，本文實(shí)現(xiàn)了一個(gè)鈀催化的α-芳基乙?；讲⑷蛳┍?酯化串聯(lián)反應(yīng)，為2-芳基-4-戊烯基酯的合成提供了一種新途徑.需要指出的是，苯并三唑[4]可以在溫和的條件下被其他親核試劑置換，最終為2-芳基-4-戊烯基酯的“一鍋法”合成奠定了基礎(chǔ).

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑

苯乙酰氯、對(duì)氯苯乙酰氯、對(duì)甲氧基苯乙酰氯、苯并三唑、烯丙醇、氯甲酸乙酯、三乙胺、醋酸鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、三苯基膦和1,2-雙(二苯基膦)乙烷等試劑皆為分析純.

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器

集熱式磁力攪拌器、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司)；Bruker Advance 400 或600 MHz核磁共振儀.

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1α-芳基乙酰基苯并三唑的制備

α-芳基乙?；讲⑷蛞驭?芳基乙酰氯和苯并三唑?yàn)槌跏荚希诙燃淄橹惺覝胤磻?yīng)過夜制得(見圖1).

圖1 α-芳基乙?；讲⑷虻闹苽?/p>

在250 mL三頸燒瓶中加入苯并三唑(5.95 g,50 mmol)和干燥的二氯甲烷100 mL，緩慢加入含不同取代基的苯乙酰氯60 mmol，室溫?cái)嚢柽^夜.旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑后得到白色固體，然后用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，分別得到化合物1a,1b和1c.

化合物1a：產(chǎn)率85%，白色固體，熔點(diǎn)60～62 ℃.1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ：8.29(d,J=8.2 Hz,1H),8.15(d,J=8.3 Hz,1H),7.68～7.64(m,1H),7.50(d,J=7.4 Hz,2H),7.40(t,J=7.7 Hz,2H),7.37～7.33(m,2H),4.76(s,2H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ：170.2,146.2,132.4,131.1,130.4,129.8,128.7,127.6,126.2,120.0,114.4,41.9.

化合物1b:產(chǎn)率89%，白色固體，熔點(diǎn)92～94 ℃.1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ：8.29(d,J=8.2 Hz,1H),8.15(d,J=8.3 Hz,1H),7.67(t,J=7.9 Hz,1H),7.53(t,J=7.7 Hz,1H),7.41(d,J=8.5 Hz,2H),6.93(d,J=8.5 Hz,2H),4.70(s,2H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ：170.6,159.1,146.3,131.3,130.9,130.4,126.2,124.4,120.1,114.5,114.3,41.2.

化合物1c:產(chǎn)率88%，白色固體，熔點(diǎn)94～96 ℃.1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ：8.28(d,J=8.2 Hz,1H),8.14(d,J=8.3 Hz,1H),7.65(t,J=8.0 Hz,1H),7.51(t,J=7.9 Hz,1H),7.41(d,J=8.7 Hz,2H),6.92(d,J=8.7 Hz,2H),4.69(s,2H),3.81(s,3H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ：170.5,159.0,146.2,131.2,130.9,130.4,126.2,124.4,120.1,114.4,114.2,55.2,41.1.

1.3.2 烯丙基碳酸乙酯的合成

烯丙基碳酸乙酯以烯丙醇和氯甲酸乙酯為原料，在三乙胺的存在下室溫反應(yīng)過夜制得(見圖2).

圖2 烯丙基碳酸乙酯的制備

在250 mL三頸燒瓶中加入烯丙醇(5.6 g,100 mmol)、三乙胺(12.1 g,120 mmol)和150 mL干燥二氯甲烷，冰浴下加入氯甲酸乙酯(11.4 g,105 mmol)，室溫反應(yīng)過夜.反應(yīng)體系加100 mL水淬滅，二氯甲烷(50 mL)萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗、無水硫酸鈉干燥,常壓蒸餾得烯丙基碳酸乙酯(8.9 g,產(chǎn)率82%)無色液體，沸點(diǎn)132～134 ℃.1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:1.32(t,J=7.2 Hz,3H),4.20(q,J=7.2 Hz,2H),4.55～4.60(m,2H),5.35～5.37(m,2H),5.86～6.02(m,1H).

1.3.3 2-芳基-4-戊烯基酯的“一鍋法”合成

在25 mL反應(yīng)管中,氮?dú)鈿夥障?加入1,2-雙(二苯基膦)乙烷(4.0 mg,0.01 mmol)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(5.7 mg,0.01 mmol)和四氫呋喃2 mL，接著加入合成的烯丙基碳酸乙酯(39 mg,0.30 mmol)和α-芳基乙?；讲⑷?0.25 mmol).反應(yīng)體系在50 ℃攪拌2 h后，加入1 mL MeOH繼續(xù)攪拌2 h，接著加5 mL水淬滅，乙酸乙酯(5 mL)萃取3次，有機(jī)相合并后無水硫酸鈉干燥，硅膠(300～400目)柱色譜分離純化(洗脫液：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=15/1)，得無色液體產(chǎn)物(見圖3).

圖3 2-芳基-4-戊烯基酯的“一鍋法”合成

2 結(jié)果與討論

2.1 鈀催化的烯丙基化反應(yīng)條件優(yōu)化

筆者對(duì)α-苯乙?；讲⑷蚝拖┍妓嵋阴サ腡suji-Trost反應(yīng)條件進(jìn)行了研究.

首先，以雙(二亞芐基丙酮)鈀為催化劑對(duì)配體進(jìn)行了篩選.結(jié)果發(fā)現(xiàn)：以三苯基膦為配體時(shí)產(chǎn)率為70%；相對(duì)而言，雙膦配體能夠提供更好的反應(yīng)產(chǎn)率，其中以1,2-雙(二苯基膦)乙烷(dppe)為配體時(shí)反應(yīng)結(jié)果最佳，產(chǎn)率達(dá)到了85%(見表1中序號(hào)2).

接著，以dppe為配體對(duì)鈀催化劑進(jìn)行了篩選，包括四(三苯基膦)鈀和醋酸鈀都能得到反應(yīng)產(chǎn)物，但還是以雙(二亞芐基丙酮)鈀的催化效率最高(見表1中序號(hào)2,6和7).

最后，對(duì)反應(yīng)溶劑進(jìn)行了研究.其中，醚類溶劑能夠提供較高的產(chǎn)率，例如1,4-二氧六環(huán)同樣以比較理想的產(chǎn)率(78%)得到了相應(yīng)的烯丙基化產(chǎn)物，而甲苯和N,N-二甲基甲酰胺則產(chǎn)率都很低(見表1中序號(hào)2，8～10).

表1 α-苯乙酰基苯并三唑和烯丙基碳酸乙酯的Tsuji-Trost反應(yīng)條件優(yōu)化

注： 1)Pd(dba)2:雙(二亞芐基丙酮)鈀；Pd(PPh3)4:四(三苯基膦)鈀；Pd(OAc)2:醋酸鈀.

2)PPh3：三苯基膦；dppe：1,2-雙(二苯基膦)乙烷；dppp：1,3-雙(二苯基膦)丙烷；dppb：1,4-雙(二苯基膦)丁烷；dppf：1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵.

3)分離產(chǎn)率.

2.2 反應(yīng)底物的拓展

筆者運(yùn)用以上“一鍋法”烯丙基化反應(yīng)的方法對(duì)不同取代的2-芳基-4-戊烯基酯的合成進(jìn)行了研究.令人高興的是，乙醇也可以代替甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，?；讲⑷蚩梢皂樌乇恢脫Q得到相應(yīng)的乙酯化合物3b，產(chǎn)率為82%(見表2).類似地，2-苯基-4-戊烯基異丙酯(3c)也可以被合成，但是與相應(yīng)的甲酯、乙酯相比，其產(chǎn)率有明顯的下降，只有65%(見表2).這說明第2步酯化反應(yīng)時(shí)醇位阻的增加可能會(huì)不利于該反應(yīng)的進(jìn)行.

表2 不同取代的2-芳基-4-戊烯基酯的合成

另外，筆者對(duì)不同芳基取代的2-芳基-4-戊烯基酯的合成進(jìn)行了研究.例如，氯原子和甲氧基在該反應(yīng)條件下可以很好地被兼容，以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的2-芳基-4-戊烯基甲酯化合物(見表2：3d和3e).值得指出的是，氯原子和甲氧基可以通過偶聯(lián)或脫保護(hù)等反應(yīng)轉(zhuǎn)變成其他取代基，為進(jìn)一步合成官能團(tuán)化的2-芳基-4-戊烯基甲酯化合物提供了可能.

化合物3a：產(chǎn)率80%，無色液體.1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ：7.36～7.28(m,5H),5.75(ddt,J=17.1,10.2,6.8 Hz,1H),5.13～5.01(m,2H),3.69(s,3H),3.67(t,J=7.0 Hz,1H),2.89～2.82(m,1H),2.55(dt,J=14.2,7.4 Hz,1H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ：173.9,138.5,135.2,128.6,127.9,127.3,117.0,52.0,51.4,37.6.

化合物3b：產(chǎn)率82%，無色液體.1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ：7.38～7.28(m,5H),5.72～5.81(m,1H),5.12(d,J=17.1 Hz,1H),5.04(d,J=10.1 Hz,1H),4.21～4.10(m,2H),3.67(t,J=8.2 Hz,1H),2.87(dt,J=14.7,7.1 Hz,1H),2.55(dt,J=13.3,6.8 Hz,1H),1.24(t,J=7.1 Hz,3H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ：173.4,138.6,135.3,128.5,127.9,127.2,116.9,60.7,51.5,37.6,14.1.

化合物3c：產(chǎn)率65%，無色液體.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.34～7.25(m,5H),5.80～5.68(m,1H),5.13～4.96(m,3H),3.64～3.57(m,1H),2.87～2.78(m,1H),2.54～2.46(m,1H),1.23(d,J=6.2 Hz,3H),1.14(d,J=6.2 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：172.9,138.8,135.4,128.5,127.9,127.2,116.9,68.1,51.7,37.7,21.8,21.6.

化合物3d：產(chǎn)率70%，無色液體.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.32～7.24(m,4H),5.76～5.63(m,1H),5.10～5.04(m,1H),5.02(d,J=10.2 Hz,1H),3.67(s,3H),3.63(t,J=7.6 Hz,1H),2.85～2.77(m,1H),2.50(dt,J=14.1,7.2 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ：173.5,136.9,134.8,133.2,129.3,128.8,117.3,52.1,50.7,37.5.

化合物3e：產(chǎn)率70%，無色液體.1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ：7.26(d,J=8.6 Hz,2H),6.89(d,J=8.6 Hz,2H),5.78～5.70(m,1H),5.10(d,J=17.1 Hz,1H),5.03(d,J=10.2 Hz,1H),3.82(s,3H),3.68(s,3H),3.63(t,J=7.8 Hz,1H),2.83(dt,J=15.0,7.2 Hz,1H),2.52(dt,J=13.9,7.1 Hz,1H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ：174.1,158.8,135.3,130.6,128.9,116.9,114.0,55.2,51.9,50.5,37.6.

3 反應(yīng)機(jī)理

筆者對(duì)反應(yīng)可能存在的機(jī)理進(jìn)行了探討：烯丙基碳酸乙酯先與零價(jià)鈀發(fā)生氧化反應(yīng)形成π-烯丙基鈀(見圖4:1)，苯乙酰苯并三唑作為親核試劑進(jìn)攻π-烯丙基鈀形成中間體(見圖4:2)，最后在甲醇的親核進(jìn)攻下形成目標(biāo)產(chǎn)物(見圖4:3).

圖4 可能的反應(yīng)機(jī)理

4 結(jié) 論

本文發(fā)展了一個(gè)基于Tsuji-Trost反應(yīng)的2-芳基-4-戊烯基酯化合物的“一鍋法”合成方法.這是較為少見的鈀催化硬親核試劑的烯丙基化反應(yīng)之一，是Tsuji-Trost反應(yīng)的新發(fā)展.而且，該合成途徑將Tsuji-Trost烯丙基化反應(yīng)和酯化反應(yīng)用“一鍋法”進(jìn)行，操作簡(jiǎn)單，無需中間體分離，減少了污染和能耗，是一種環(huán)境友好的合成方法.

[1]Martin P.Process for the preparation ofγ,δ-unsaturated esters and acids:US,4234741A[P].1980-11-18.

[2]Johnson W S,Werthemann L,Bartlett W R,et al.Simple stereoselective version of the Claisen rearrangement leading to trans-trisubstituted olefinic bonds.Synthesis of squalene[J].J Am Chem Soc,1970,92(3):741-743.

[3]Tsuji J.Palladium reagents and catalysts[M].Chichester:Wiley,2004:431-517.

[4]Katritzky A R,Wu Hong,Xie Linghong,et al.The origins of the benzotriazole project,its versatility illustrated by a new-C=CHCH+OEt synthon,and novel syntheses ofα,β-unsaturated aldehydes and ketones,furans,pyrroles and allyl ethers[J].Synthesis,1995,1995(10):1315-1323.