肖明 謝毅 占松濤 張寶林

發(fā)酵蟲草菌粉對Graves病患者TRAb的影響

肖明 謝毅 占松濤 張寶林

目的 探討發(fā)酵蟲草菌粉治療對促甲狀腺素抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）陽性Graves?。╣raves disease，GD）患者TRAb水平的影響，以了解其在GD治療中的治療價值。方法 選擇廣東省東莞市虎門醫(yī)院門診TRAb陽性的GD患者58例，隨機分為對照組（n=28）和實驗組（n=30）。對照組使用他巴唑治療，實驗組使用他巴唑聯(lián)合發(fā)酵蟲草菌粉治療,他巴唑片起始量為10 mgTid，之后每月根據(jù)甲狀腺激素水平調(diào)整用量；發(fā)酵從草菌粉（金水寶膠囊）3粒Tid。檢查治療前和治療后3、6、12、18個月時，2組患者的甲狀腺激素、促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone,TSH）和TRAb水平。比較2組TRAb水平。結果 對照組患者治療前和治療后3、6、12、18個月TRAb水平（IU/L）：（28.05±4.32）、（27.96±4.36）、（22.72±3.90）、（12.26±1.21）、（8.52±1.06）。實驗組患者治療前和治療后3、6、12、18個月TRAb水平（IU/L）：（28.38±4.18）、（26.29±3.89）、（21.03±3.76）、（10.76±0.96）、（5.21±0.97）。2組對比12、18個月后TRAb水平,實驗組顯著低于對照組（P＜0.05）。結論 發(fā)酵蟲草菌粉可明顯降低GD患者TRAb的水平，降低患者的復發(fā)率。

發(fā)酵蟲草粉；Graves??；促甲狀腺素抗體

甲亢是甲狀腺產(chǎn)生過量甲狀腺激素所致的一種臨床綜合征,表現(xiàn)為神經(jīng)興奮性增強、組織代謝亢進及甲狀腺彌漫性腫大,其最常見的病因是Graves?。╣raves disease,GD）。GD公認為是一種多基因遺傳的基礎上,由多種因素誘發(fā)的自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid diseases,AITD）,其基本的發(fā)病機理是體液免疫和細胞免疫異?！，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有多種自身抗體存在于GD患者血清中,而促甲狀腺素受體抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody ,TRAb）就是其中起重要作用的一種。TRAb促使GD疾病的發(fā)生和發(fā)展,延緩GD病程的緩解,促進GD疾病的復發(fā)[1]。目前,抗甲亢藥物治療GD,存在有治療療程長,病情易反復,均與GD患者體中持續(xù)TRAb高水平有關。本研究加用具有免疫調(diào)節(jié)作用的發(fā)酵蟲草菌粉治療GD,觀察其是否對降低TRAb有幫助,以探討其在GD治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年10月～2013年10月在廣東省東莞市虎門醫(yī)院門診初診的GD患者中,通過TRAb檢查篩選出TRAb陽性的GD患者58例。GD診斷依據(jù)《中國甲狀腺疾病診治指南》2008年版中有關GD的診斷標準,TRAb陽性的標準：TRAb＞5 IU/L。排除各種繼發(fā)性甲亢和其他免疫及結締組織疾病。隨機分為實驗組30例,男12例,女18例,年齡25～61歲,平均（33±11）歲,對照組28例,男11例,女17例,年齡23～60歲,平均（31±12）歲。2組年齡、性別比例、甲狀腺激素水平、TSH水平及TRAb水平等比較差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者給予他巴唑（賽治,德國默克公司,批準文號：H 20120405）治療,初始量為他巴唑10 mg Tid,之后按甲狀腺激素水平調(diào)整劑量。實驗組給予他巴唑治療外,再給予發(fā)酵蟲草菌粉（金水寶膠囊,江西濟民可信金水寶制藥有限公司,批準文號：國藥準字Z 10890003）3粒 Tid治療。

1.3 檢測指標及方法 2組患者均于治療前及治療后3、6、12、18個月時,空腹12 h后抽靜脈血5 mL,分離血清后查甲狀腺激素（T3、T4、FT3、FT4）、促甲狀腺激素（TSH）及TRAb水平。采用ECLIA法測定血清FT3、FT4、TSH、TRAb水平。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件,正態(tài)計量資料采用“x±s”表示；2組正態(tài)計量數(shù)據(jù)的組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前2組基礎資料比較 2組患者治療前比較,年齡、性別比例、T3、T4、FT3、FT4、TSH和TRAb差異均無統(tǒng)計學意義,2組實驗具有可比性（見表1）。

表1 治療前2組基礎資料比較

2.2 治療后兩者甲狀腺激素和TSH的比較 2組患者接受治療后癥狀都明顯緩解,治療后3個月比較2組患者T3、T4、FT3、FT4和TSH差異均無統(tǒng)計學意義（見表2）。

2.3 治療后2組TRAb的比較 治療后3個月2組TRAb水平與治療前比較,均未出現(xiàn)明顯下降。治療后6個月2組TRAb水平與治療前比較,均開始出現(xiàn)明顯的下降（P＜0.05）,此時,實驗組與對照組TRAb水平并未出現(xiàn)顯著差異。治療12個月后及18個月后,實驗組TRAb水平下降幅度明顯比對照組顯著,2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05,見表3）。

3 討論

Graves?。℅D）是一種多基因遺傳疾病,是一種多因素誘發(fā)的自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）,它的發(fā)病機理包括體液免疫和細胞免疫?，F(xiàn)階段研究的比較深入的是體液免疫方面,在GD患者體內(nèi)可以檢測到多種自身抗體,其中一種叫促甲狀腺素受體抗體（TRAb）,它在GD的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用[2]。在正常的甲狀腺細胞膜上存在促甲狀腺素受體（TSHR）,接受垂體軸的促甲狀腺素（TSH）控制,調(diào)節(jié)甲狀腺濾泡細胞的正常生長和功能。在遺傳和其他外界因素的影響下,TSHR出現(xiàn)結構變異,產(chǎn)生自身抗體TRAb。TRAb和TSHR結合,產(chǎn)生類TSH效應,促使甲狀腺濾泡細胞過度增殖和分泌甲狀腺激素,造成甲亢的發(fā)生。因此,可以說TRAb在GD的發(fā)病過程中起到了重要的作用。另外,GD疾病在接受抗甲亢藥物（ATD）治療時,緩解時間較慢,療程長,停藥易復發(fā)[3],成為GD藥物治療的一大難點。有研究就指出,這與GD患者體中TRAb持續(xù)升高有關,比如,發(fā)病時如果患者TRAb的水平大于等于46.5 IU/L,則患者在預測靈敏度52%、特異度78%的情況下可能永遠不能達到長時間的緩解；同樣,停藥6個月后檢測TRAb一樣有預測作用,即如果停藥6個月后檢測TRAb水平上升或者下降較初診時的的幅度小于52.3%,在靈敏度55%、特異度79.1的情況下,患者可能不能達到長期的緩解[4]。一般ATD治療后2～3個月后,甲狀腺功能出現(xiàn)恢復,甲狀腺激素恢復正常水平,但是,此時TRAb水平仍然較高,一直到ATD治療6個月后,TRAb才出現(xiàn)下降。這表明GD患者在ATD治療時“免疫緩解”遲于它的臨床緩解,TRAb可以作為是否停用ATD治療的指標之一[5]。這和本研究中觀察的結果也是相當吻合的。本研究中2組的TRAb都在治療后6個月后出現(xiàn)比治療前有統(tǒng)計學差異的下降,P＜0.05。如何才能提高患者的“免疫緩解”,以達到長期緩解或者治愈,目前多數(shù)是采用延長ATD的使用,但是隨著治療時間的延長患者的依從性會有所下降,自行停藥成為GD復發(fā)的常見原因之一。此次,我們試圖通過其他具有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物來解決這一問題。

表2 治療后兩者甲狀腺激素和TSH的比較

表3 治療后2組TRAb的比較（IU/L）

發(fā)酵蟲草菌粉（金水寶膠囊）系從青海冬蟲夏草中分離所得的蟲草擬青霉CS-4菌株經(jīng)純化、人工發(fā)酵培養(yǎng)工制成的口服制劑,外觀淺褐色粉未,具有特殊芳香味,含有腺嘌呤核苷、脲嘧啶核苷、甘露醇、麥角甾醇以及天門冬氨酸谷氨酸、賴氨酸等多種氨基酸,此外,還含有鋅、鉀、錳、磷、硒、銅、鐵、鈣和維生素B1、B2、E等,與青海天然蟲草有類似的化學成分和藥理功能[6]。它主要改善細胞內(nèi)、外氨基酸的代謝,改善細胞內(nèi)線粒體呼吸功能,使能量產(chǎn)生增加,加速病損細胞的修復,起到提高免疫和抗炎等免疫調(diào)節(jié)的作用[7]。已經(jīng)有研究者應用金水寶膠囊在治療橋本性甲狀腺炎中取到了良好的效果。它可以明顯的降低橋本性甲狀腺炎患者的甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）的滴度,調(diào)節(jié)自身免疫,保護甲狀腺濾泡細胞,促進疾病的好轉[8]。雖然,目前為止仍很少有報道金水寶膠囊在GD患者中的應用,但居于金水寶膠囊在自身免疫調(diào)節(jié)方面的作用和它在橋本性甲狀腺炎中的應用,我們還是試圖嘗試其在GD患者的應用。經(jīng)過將盡3年的觀察,整理出這58例GD患者,應用隨機對照研究,我們發(fā)現(xiàn)金水寶膠囊在GD患者中同樣起到很好的免疫調(diào)節(jié)作用。本研究中,他巴唑加用金水寶膠囊的實驗組患者對比單純應用他巴唑的對照組患者,均在3個月后出現(xiàn)了臨床癥狀的緩解和甲狀腺激素的降低,3個月后2組的T3、T4、FT3、FT4和TSH均差異無統(tǒng)計學意義,但是經(jīng)過12個月及18個月的治療后,實驗組患者的TRAb水平顯著低于對照組患者,說明加用金水寶膠囊治療可以幫助TRAb的降低,提高患者的“免疫緩解”,對盡快達到長期緩解起到重要的作用。

綜上所述,金水寶膠囊作為純中藥制劑,它具有很好的免疫調(diào)節(jié)作用,可以降低患者的TRAb水平,可以應用與自身免疫失調(diào)的GD患者的治療當中。但是,由于本研究例數(shù)有限,隨訪時間較短,有必要進行更加科學的前瞻性研究來驗證這一初步結論。

[1] Quadbeck B,Hoermann R,Roggenbuck U,et al.Sensitive thyrotropin and thyrotropin-receptor antibody determinations one month after discontinuation of antithyroid drug treatment as predictors of relapse in Graves'disease[J].Thyroid,2005,15(9):1047-1054.

[2] 厲淑紅，胡成進．血清TGAb、TPOAb檢測在甲狀腺疾病中的診斷意義[J].中國實驗診斷學，2011，15（2）：347-348.

[3] 高妍.Graves病診治中的幾個問題[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2001, 17(4):193-194.

[4] Cappelli C,Gandossi E,Castellano M,et al.Prognostic value of thyrotropin receptor antibodies (TRAb) in Graves' disease:a 120 months prospective study[J].Endocr J,2007,54(5):713-720.

[5] Okosieme OE，Parkes AB，Premawardhana LD，et al．Thyroglobulin:Current aspeels of its role in autoirnmune thyroid disease and thyroid cancer[J]. Minerva Med,2008,94(5):319.

[6] 胡敏,皮惠敏,鄭元梅.冬蟲夏草的化學成分及藥理作用[J].時珍國醫(yī)藥,2008,19(1):2804-2806.

[7] 肖波,陳康桂,勞光生.貞芪扶正顆粒聯(lián)合金水寶膠囊對免疫低下小鼠免疫功能的影響[J].中國中醫(yī)藥科技，2010,4（1）:308-309.

[8] 譚麗玲.金水寶膠囊對橋本氏甲狀腺炎過氧化物酶抗體免疫調(diào)節(jié)的療效觀察[J].海南醫(yī)學院學報,2012,18（6）:777-781.

Objective To study the effect of Rermented Cordyceps Powder on TRAb in patients with Graves Disease(GD),in order to discover the value of it to treat GD. Methods Chose 58 TRAb positive GD patients. Randomly assigned 28 patients to control group and 30 patients to therapy group. Patients in the control group take Methimazole 10 mg Tid only. Patients in the therapy group take Methimazole 10 mg Tid as well as Fermented Cordyceps Powder Capsule 3 Capsules Tid. Measured the patients' serum thyroid hormone levels and serum thyrotropin levels and serum thyroid stimulating hormone receptor antibody（TRAb）levels,then compare these data with each other groups. Results The control group patients' serum TRAb levels(IU/L), measured before treatments and after treatments 3 months、6 months、12 months、18 months were: (28.05±4.32)、(27.96±4.36)、(22.72±3.90)、(12.26±1.21)、(8.52±1.06). The theraphy group patients' serum TRAb levels(IU/L), measured before treatments and after treatments 3 months、6 months、12 months、18 months were: (28.38±4.18)、(26.29±3.89)、(21.03±3.76)、(10.76±0.96)、(5.21±0.97). Compare with each other groups, after treatments 12、18 months,serum TRAb levels were obviously lower in theraphy group than in control group (P＜0.05). Conclusion Rermented Cordyceps Powder can reduce serum TRAb levels in GD patients, so reduce the relapse rate of GD.

Fermented Cordyceps powder; Graves Disease(GD); Thyroid stimulating hormone receptor antibody（TRAb）

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.24.110

廣東省東莞市科技局立項項目 （201210515020157）

廣東 523902 廣東省東莞市虎門醫(yī)院綜合科 （肖明 謝毅 占松濤 張寶林）