何隨梅+黃磊

摘 要：文章以新版GMP為指導(dǎo)原則，通過分析雪蓮注射液無菌生產(chǎn)過程中微生物污染的各類因素，列舉了無菌保證的質(zhì)量風(fēng)險控制方法，將風(fēng)險管理的理念貫穿于生產(chǎn)與質(zhì)量管理的全過程。

關(guān)鍵詞：無菌保證；質(zhì)量風(fēng)險控制

雪蓮注射液是以野生天山雪蓮為原料由天山雪蓮的干燥地上部分經(jīng)提取制成的的純中藥制劑，規(guī)格2ml。作為無菌工藝生產(chǎn)的非最終滅菌制劑，其質(zhì)量保證的重點在于無菌保證的控制。生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照以風(fēng)險分析和控制為基礎(chǔ)精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法和規(guī)程進行。產(chǎn)品無菌或其他質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗。為此就雪蓮注射液質(zhì)量風(fēng)險控制的重要性淺談作用見解。

1 產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平

產(chǎn)品滅菌前通常都存在一定程度的微生物污染，微生物污染數(shù)大致受幾類因素影響，分別為：

1.1 生產(chǎn)環(huán)境

雪蓮注射液生產(chǎn)環(huán)境主要為A、B、C、D四級，從配料稱量開始直至完成密封，都分別在相應(yīng)的衛(wèi)生潔凈區(qū)中進行。上述生產(chǎn)步驟中都存在藥物直接暴露于環(huán)境的環(huán)節(jié)，存在來自于生產(chǎn)環(huán)境中的微生物污染的風(fēng)險。

質(zhì)量風(fēng)險控制方法：（1）潔凈區(qū)應(yīng)配置設(shè)計良好并經(jīng)過驗證、定期再驗證且良好維護的空調(diào)凈化系統(tǒng)。潔凈區(qū)新風(fēng)和人員數(shù)量的關(guān)系，應(yīng)至少達到GB 50457.2008《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》規(guī)定的室內(nèi)每人新鮮空氣量不小于40m3/h的標(biāo)準(zhǔn)。（2）空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保證持續(xù)穩(wěn)定地運行。（3）空調(diào)凈化系統(tǒng)停機超出規(guī)定時間后，應(yīng)重新進行潔凈區(qū)的驗證。（4）應(yīng)精心設(shè)計、實施動態(tài)環(huán)境監(jiān)控方案，保證監(jiān)控數(shù)據(jù)能反映潔凈區(qū)的實際情況。（5）每年對環(huán)境監(jiān)控結(jié)果進行環(huán)境質(zhì)量統(tǒng)計分析。（6）根據(jù)環(huán)境質(zhì)量統(tǒng)計結(jié)果制定、修訂環(huán)境監(jiān)控警戒標(biāo)準(zhǔn)和糾偏標(biāo)準(zhǔn)，確保能及時發(fā)現(xiàn)、糾正環(huán)境惡化的趨勢。（7）養(yǎng)成良好的個人衛(wèi)生習(xí)慣和意識，即環(huán)境監(jiān)控取樣時段與非取樣時段的行為一致。（8）制定SOP明確規(guī)定發(fā)生諸如停電、空調(diào)凈化系統(tǒng)故障、環(huán)境超標(biāo)等偏差后相應(yīng)的措施。

1.2 生產(chǎn)設(shè)備

雪蓮注射液采用固定的設(shè)備，安裝了生產(chǎn)及在線清洗、消毒等多種工藝管道。因此設(shè)備存在殘留微生物的可能，對產(chǎn)品有潛在風(fēng)險。

質(zhì)量控制方法：（1）設(shè)備在線清潔和在線滅菌的方法應(yīng)足夠詳細(xì)，應(yīng)包含所有影響清潔效果的參數(shù)，如水溫、清潔劑濃度、流速、時間、閥門的開閉次序和時間、蒸汽溫度、壓力等的書面規(guī)定，以確保清潔效果的重現(xiàn)性。（2）設(shè)備清潔與滅菌方法，包括清潔、滅菌后最長存放時間應(yīng)經(jīng)過驗證。（3）認(rèn)真執(zhí)行、記錄清潔和滅菌過程，發(fā)生偏差應(yīng)及時調(diào)查、糾正。（4）應(yīng)制定、執(zhí)行可靠的設(shè)備狀態(tài)管理措施，保證設(shè)備的狀態(tài)受控。（5）最好采用經(jīng)驗證的計算機化系統(tǒng)，自動執(zhí)行、記錄清潔和滅菌程序，設(shè)備狀態(tài)管理由計算機完成。

1.3 人員與生產(chǎn)操作

人員及其活動被視為最大的污染源。一方面通過人員對環(huán)境的污染間接影響產(chǎn)品帶菌量，另一方面，某些生產(chǎn)操作，人員與物料或藥液有可能相互接觸，從而直接污染產(chǎn)品。生產(chǎn)設(shè)備的狀況、尤其是對降低藥液帶菌量有顯著作用的過濾器、清洗設(shè)備、滅菌設(shè)備等的狀態(tài)和性能，都對產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平產(chǎn)生影響。

質(zhì)量風(fēng)險控制方法：（1）生產(chǎn)操作人員應(yīng)掌握微生物的基本知識，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣。（2）設(shè)備設(shè)計、工藝及生產(chǎn)操作設(shè)計應(yīng)能盡量降低人員和生產(chǎn)操作導(dǎo)致污染的風(fēng)險。（3）應(yīng)配備質(zhì)地良好的個人防護服裝。（4）選用質(zhì)量可靠的藥液終端過濾器，配合使用適當(dāng)?shù)念A(yù)過濾器，以截留藥液中的微生物。終端過濾器使用后必須經(jīng)完整性測試，使用周期經(jīng)過驗證。（5）滅菌前各工序的最長時限應(yīng)經(jīng)過驗證。（6）生產(chǎn)設(shè)備或生產(chǎn)過程發(fā)生偏差后應(yīng)分批，并增補產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平樣品，為質(zhì)量評價提供依據(jù)。（7）包裝材料的清洗設(shè)備，如洗瓶機應(yīng)經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗證。應(yīng)設(shè)置設(shè)備關(guān)鍵參數(shù)監(jiān)控和報警裝置。

1.4 微生物在產(chǎn)品中的增殖

活微生物在適宜的條件下能迅速繁殖而使產(chǎn)品帶菌量急劇增加。不同的微生物適宜的繁殖溫度跨度很大。藥液的性質(zhì)，如有無抑菌性、pH等也能顯著影響微生物的繁殖速度。

質(zhì)量風(fēng)險控制方法：（1）根據(jù)經(jīng)驗和驗證制定各步驟的時限。對每一種產(chǎn)品都應(yīng)進行微生物繁殖驗證。通過在產(chǎn)品中接入有代表性的菌株并在生產(chǎn)工藝溫度下培養(yǎng)，可直觀地獲得微生物數(shù)量和時間的關(guān)系曲線。（2）在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格執(zhí)行各步驟時限。發(fā)生偏差后應(yīng)分批、取樣。對以上各風(fēng)險因素和風(fēng)險控制方法效果的評價，可通過對一定周期內(nèi)產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平檢查結(jié)果進行統(tǒng)計分析而進行。如果超過95%的樣品為低污染水平，即不超過l0CFU/100ml藥液，則說明生產(chǎn)過程整體上微生物污染風(fēng)險控制措施是有效的。

2 滅菌工藝的可靠性

滅菌工藝的目的是使具有一定微生物污染水平的產(chǎn)品，經(jīng)滅菌后達到殘存微生物概率不超過百萬分之一的水平。滅菌工藝的可靠性通過以下四個環(huán)節(jié)保證，分別為：

2.1 滅菌設(shè)備的適用性

滅菌設(shè)備的適用性是指滅菌設(shè)備執(zhí)行滅菌工藝的能力，滅菌工藝允許的F0值范圍越窄，對滅菌設(shè)備的控制精確度、熱分布均勻度的要求越高。

質(zhì)量風(fēng)險控制方法：（1）通過滅菌設(shè)備的設(shè)計確認(rèn)，使滅菌設(shè)備以預(yù)定的滅菌工藝為設(shè)計目標(biāo)。（2）通過安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)、滅菌工藝驗證，證明設(shè)備性能達到設(shè)計要求，適用于預(yù)期滅菌工藝。（3）至少每半年校驗一次關(guān)鍵參數(shù)傳感器，如溫度傳感器，至少每年進行一次滅菌設(shè)備再確認(rèn)。

2.2 滅菌工藝的驗證和執(zhí)行

應(yīng)確保滅菌設(shè)備執(zhí)行了滅菌程序，完成了滅菌工藝。主要風(fēng)險在于：（1）滅菌設(shè)備中的溫度傳感器準(zhǔn)確度發(fā)生漂移，使記錄的滅菌數(shù)據(jù)與真實值不符合導(dǎo)致的偏差。（2）意外事件如停電等導(dǎo)致的滅菌中斷和數(shù)據(jù)丟失。

質(zhì)量風(fēng)險控制方法：（1）至少每6個月進行一次溫度傳感器的校驗，每年對滅菌設(shè)備進行一次再驗證，再驗證試驗應(yīng)至少重復(fù)運行兩次滅菌程序，以證明其重現(xiàn)性。（2）啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測溫探頭等均在驗證或校驗的有效期內(nèi)。滅菌全過程應(yīng)通過兩套相互獨立的監(jiān)控系統(tǒng)控制和記錄，并應(yīng)在操作人員的監(jiān)督之下。

2.3 防止二次微生物污染

產(chǎn)品經(jīng)滅菌后再次污染微生物稱為二次微生物污染。

質(zhì)量風(fēng)險控制方法：（1）滅菌設(shè)備設(shè)計應(yīng)充分考慮二次微生物污染的風(fēng)險。盡量采用過熱水噴淋或過熱水浴的滅菌方式。（2）定期監(jiān)控冷卻水的微生物質(zhì)量。定期維護滅菌設(shè)備，確保冷卻水不發(fā)生微生物污染。

3 藥品容器密封完整性

制劑容器應(yīng)能在整個藥品有效期內(nèi)有完好的密封性，防止微生物的侵入。

無菌保證涉及GMP關(guān)注的各個方面的管理，對雪蓮注射液而言需要特別強調(diào)的有以下兩個方面：生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理。應(yīng)采取必要的措施防止發(fā)生未滅菌產(chǎn)品和已滅菌產(chǎn)品的混淆，同時對生產(chǎn)過程及其產(chǎn)品實施嚴(yán)格的微生物學(xué)監(jiān)控，根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果組合采用措施，對是否增加微生物風(fēng)險進行分析、判斷，進行質(zhì)量評價后方可放行。

參考文獻

[1]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）.

[2]藥品GMP指南[M].中國醫(yī)藥科技出版社，2011（08）.

作者簡介：何隨梅（1968，3-），女，學(xué)歷：本科，專業(yè)：化工，新疆銀朵蘭維藥股份有限公司.

通訊作者：黃磊（1977，3-），新疆銀朵蘭維藥股份有限公司.endprint