楊 蘭，鄧 穎，胡洪林，潘海霞

論 著

XELOX方案與FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌療效比較

楊 蘭，鄧 穎，胡洪林，潘海霞

目的 比較奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX) 方案與奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(5-FU /LV) (FOLFOX4)方案治療晚期結(jié)直腸癌的近期療效和不良反應(yīng)。方法 95例轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)晚期結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分為兩組:奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱組(XELOX組) 47例, 奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV組(FOLFOX4組) 48例。XELOX 組給予卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案化療,卡培他濱1000 mg/m2,口服, 2/d, 1～14 d+奧沙利鉑130 mg/m2, 靜脈滴注，d1;3周重復(fù)，為一療程。FOLFOX4組給予5-FU、LV 聯(lián)合奧沙利鉑方案化療, 奧沙利鉑85 mg/m2,靜脈滴注, +LV 200 mg/m2, d1、d2，靜脈滴注2 h后+5-FU 400 mg/m2, 靜脈推注, 后續(xù)600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h,d1、d2，2周重復(fù), 4周為一療程。兩組均治療兩個(gè)療程以上。按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效,按照NCICTC 3.0評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)。結(jié)果 兩組共95例均可評(píng)價(jià)療效。XELOX組:完全緩解(CR) 4例, 部分緩解(PR) 19例, 有效率(CR+PR)為48.9%，疾病控制率(DCR)為85.1%。FOLFOX4組: CR4例, PR20例, 有效率為50.0%，DCR為89.5%。所有不良反應(yīng)都能耐受, XELOX 組消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性、口腔炎、脫發(fā)、高膽紅素血癥的發(fā)生率顯著低于FOLFOX4組(P<0.05); 兩組周圍神經(jīng)毒性和血小板減少發(fā)生率相近; XELOX組的手足綜合征發(fā)生率明顯高于FOLFOX4組(P<0.05) , 但程度較輕, 主要為Ⅰ～Ⅱ度。結(jié)論 XELOX 方案與FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌療效相近, 但XELOX方案用藥更為方便, 住院時(shí)間短，更具安全性, 節(jié)約住院費(fèi)用，值得臨床使用。

卡培他濱; 奧沙利鉑; 5-氟尿嘧啶; 亞葉酸鈣; 晚期結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤之一,早期治療效果較好，晚期主要以全身化療為主[1]。筆者于2007-05至2012-12應(yīng)用XELOX方案和FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌共95例，比較了兩種方案的近期療效和不良反應(yīng)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 入選95例經(jīng)病理組織學(xué)確診為轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的晚期結(jié)直腸癌患者。復(fù)治者既往未用過奧沙利鉑或卡培他濱, 距末次治療時(shí)間1個(gè)月以上。體力狀況評(píng)分KPS>60分, 具有可測量病灶。治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖正常。95例隨機(jī)分為兩組, 奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱組(XELOX組) 47例, 奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV 組( FOLFOX4組) 48例。兩組患者有可比性，一般資料見表1。

表1 轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)晚期結(jié)直腸癌患者一般資料 (n)

1.2 方法 XELOX組給予卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案化療,卡培他濱1 000 mg/m2, 分早晚2次餐后30 min內(nèi)用溫開水送服；+奧沙利鉑130 mg/m2, 靜脈滴注,d1;每3周重復(fù),3周為一療程。FOLFOX4組給予氟尿嘧啶,亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑方案化療,奧沙利鉑85 mg/m2,靜脈滴注，d1，+亞葉酸鈣200 mg/m2,d1,2，靜脈滴注2 h后+氟尿嘧啶400 mg/m2,靜脈推注,后續(xù)600 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注22 h,d1,2；每2周重復(fù),4周為1周期。兩組均治療2周期以上。全部患者均接受至少兩個(gè)療程,最多6個(gè)療程?；熎陂g每周復(fù)查血常規(guī),每周期化療后復(fù)查肝腎功能。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效 ,按照NCICTC 3.0評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)。分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，有效率(CR+PR)，穩(wěn)定(SD)，疾病控制率DCR(CR+PR+SD)和病情進(jìn)展(PD)。不良反應(yīng)按NCI的毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTC)：分0～V 度進(jìn)行評(píng)價(jià)。神經(jīng)毒性按照奧沙利鉑專用的周圍神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：1級(jí)為短時(shí)的感覺異?；蚋杏X遲鈍，下一療程前完全消失；2級(jí)為感覺異常，感覺遲鈍持續(xù)存在于兩個(gè)療程間歇期；3級(jí)為感覺異常與感覺遲鈍導(dǎo)致功能障礙。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 17. 0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析, 兩組計(jì)數(shù)資料比較運(yùn)用χ2檢驗(yàn), 計(jì)量資料采用t檢驗(yàn), 以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效 XELOX組與FOLFOX4組的有效率(CR+PR)分別為48.9%和50.0%, DCR分別為85.1%和89.5%，兩組療效相近,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 晚期結(jié)直腸癌XELOX組與FOLFOX4組療效比較

2.2 不良反應(yīng) 95例可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，XELOX組47例，共接受121個(gè)療程化療, FOLFOX4組48例患者共125個(gè)療程, 不良反應(yīng)以Ⅰ、Ⅱ度為多，Ⅲ、Ⅳ度少見。XELOX組Ⅰ～Ⅱ度白細(xì)胞減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、口腔炎、脫發(fā)、高膽紅素血癥等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于FOLFOX4組, 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。周圍神經(jīng)病變和血小板減少發(fā)生率兩組相近。手足綜合征在XELOX組發(fā)生率較高,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但多為Ⅰ～Ⅱ度,外敷尿素霜、口服維生素B6能夠緩解(表3)。

表3 晚期結(jié)直腸癌XELOX 組與FOLFOX4組不良反應(yīng)比較

3 討 論

結(jié)直腸癌是臨床上常見的腫瘤之一，發(fā)病率及病死率呈逐步上升趨勢。在過去十余年里，結(jié)直腸癌的治療已經(jīng)取得顯著的進(jìn)展。由于化療會(huì)導(dǎo)致毒性反應(yīng)，多年來一直在尋求一種行之有效的靶向治療。在結(jié)直腸癌的組織中有高濃度的TP(胸苷磷酸化酶)，TP與促進(jìn)腫瘤新生血管生成、加快惡性腫瘤的生長、增加腫瘤的侵襲性和降低腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)。而卡培他濱是一種口服氟尿嘧啶氨基甲酸酯劑，是氟尿嘧啶的前體藥物，它利用TP 在腫瘤組織的高濃度和選擇性活化作用達(dá)到靶向治療的目標(biāo)?？ㄅ嗨麨I一方面可提高抗腫瘤療效，另一方面又減少了不良反應(yīng)的發(fā)生[2]。TP的上述特性是卡培他濱作為氟尿嘧啶靜脈輸注的替代方案及其在聯(lián)合治療中提供最佳使用的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)?？诜ㄅ嗨麨I可模擬持續(xù)性靜脈輸注，同時(shí)避免胃腸外給藥的屏障問題。它和標(biāo)準(zhǔn)的氟尿嘧啶/LV的靜脈滴注相比，延長患者生存時(shí)間相近，而腫瘤的反應(yīng)率更高，安全性也更好[3]。對(duì)于5-Fu耐藥的晚期結(jié)直腸癌，卡培他濱仍有21%的療效。卡培他濱模擬氟尿嘧啶的持續(xù)性靜脈化療，可避免靜脈導(dǎo)管的置入, 消除靜脈插管引起的并發(fā)癥, 且使用更為方便，從而可改善患者的生活質(zhì)量[4]；住院時(shí)間也可顯著下降。奧沙利鉑(L-OHP)作為第三代鉑類抗癌藥，抑制DNA的作用更強(qiáng)更快，與5-Fu具有協(xié)同作用，即使對(duì)氟尿嘧啶耐藥的患者也有效。臨床前研究已證實(shí)奧沙利鉑可以上調(diào)TP酶的活性，卡培他濱與奧沙利鉑在抑制人類異種移植直腸腫瘤上具有協(xié)同效應(yīng)。由卡培他濱取代氟尿嘧啶靜脈輸注的XELOX 方案治療晚期結(jié)直腸癌已成為國內(nèi)、外研究的趨勢和熱點(diǎn)[5]。

本研究顯示, XELOX方案有效率為48.9%,與標(biāo)準(zhǔn)方案FOLFOX4 方案(50.0%)無顯著差異；與國內(nèi)外的有效率相符合[6]。但是，XELOX方案更具安全性,中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、口腔炎、脫發(fā)和高膽紅素血癥的發(fā)生率都顯著低于FOLFOX4方案, 兩組神經(jīng)毒性和血小板減少的發(fā)生率相近。雖然XELOX 方案的手足綜合征的發(fā)生率高于FOLFOX4方案, 但毒性反應(yīng)較輕,一般為Ⅰ～Ⅱ度，口服維生素B6，外敷尿素霜能夠緩解，患者可耐受。

綜上所述,XELOX方案與FOLFOX4方案療效相似, 且前者方案更具安全性, 在門診可隨時(shí)進(jìn)行化療，無需住院，方便患者，節(jié)約住院費(fèi)用，提高了患者生活質(zhì)量。XELOX方案可作為晚期結(jié)直腸癌一線方案的最佳選擇。

[1] 孫 燕,石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊[M].5版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2008:491-526.

[2] Schmoll H J, Tabernero J, Maroun J A,etal. Capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) versus bolus 5-fluorouracil/leucovorin (5-FU/LV) as adjuvant therapy for stage Ⅲ colon cancer: survival follow-up of study NO16968 (XELOXA)[J]. ASCO Meeting 【Abstract】s, 2012,30(4):388.

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(2013-11-25收稿 2013-12-20修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)

Comparison between capecitabine plus oxaliplatin and 5-fluorouracil/ leucovorin( 5-FU/LV) plus oxaliplatin in treatment of 95 patients with advanced colorectal cancer

YANG Lan, DENG Ying, HU Honglin, and PAN Haixia.

Department of Oncology, People’s Hospital of Sichuan Province, Chengdu 610072, China

Objective To compare the efficacy and untoward reactions of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) regimen and oxaliplatin plus 5 - fluorouracil/leucovorin (5-FU/LV) (FOLFOX4) in the treatment of advanced colorectal cancer. Methods Totally 95 patients with metastatic and recurring colorectal cancer were enrolled into this study. Patients were randomly divided into XELOX (n=47) and FOLFOX4 (n=48) groups. Patients in XELOX group were treated with capecitabine 1 000 mg/m2, p o, bid, for 14 days, and oxaliplatin 130 mg/m2,ivgtt on d 1. Patients in FOLFOX4 group were treated with oxaliplatin 85 mg/m2, ivgtt on d 1; LV 200 mg/m2ivgtt for 2 h followed by 5-FU 400 mg/m2(bolus) and 5-FU 600 mg/m2(22 h-coutinous in fusion), on d 1, 2. XELOX regimen was repeated every 3 weeks for one cycle; FOLFOX4 regimen was repeated every 2 weeks,and 4 weeks for one cycle. All patients

two cycles of chemotherapy or more. The toxicity was evaluated according to RECIST criteria,Karnofsky scores and NCICTC 3.O version criteria. Results All the 95 patients were available for evaluating objective response.In XELOX group, the overall response rate was 48. 9% (CR:4,PR:19),the disease control rate was 85.1%.In FOLFOX4 group, the overall response rate was 50.0% (CR:4,PR:20), the disease control rate was 89.5%; the toxicities were well tolerated.In XELOX group, the major side effects were gastrointestinal tract reactions, hematologic toxicity, stomatitis, alopecia; their incidence rates were significantly lower than those in FOLFOX4 group (P<0.05). The peripheral nerve toxicity and thrombocytopenia incidence rates were not significantly different between the two group. The incidence rate of hand-foot syndrome was higher in XELOX group than in FOLFOX4 group (P<0.05), but the severity was less (grade Ⅰ～Ⅱ). Conclusions The response rate is not markedly different between the two regimens.XELOX regimen is safer and its use is more convenient than FOLFOX4 regimen. Therefore, XELOX regimen is worth recommending as a first line therapy for the treatment of advanced colorectal cancer patients.

capecitabine; oxaliplatin; 5-fluorouracil;leucovorin; advanced colorectal cancer

楊 蘭，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師，E-mail: yanglan0729@163.com

610072成都，四川省人民醫(yī)院腫瘤科

R735.3