董曉光， 韓素霞

(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院心內(nèi)科， 烏魯木齊 830011)

不穩(wěn)定型心絞痛(Unstable angina，UA)是急性冠脈綜合征(Acute Coronary Syndromes，ACS)的主要分型之一，其病理機制即冠狀動脈硬化斑塊破裂、血栓形成，并導(dǎo)致病變血管不同程度的阻塞，導(dǎo)致急性或亞急性心肌供氧減少[1]，誘發(fā)不良心血管事件，嚴(yán)重危害人類健康。近年來，ACS發(fā)病率和病死率呈逐漸升高趨勢，預(yù)防ACS的發(fā)生發(fā)展越來越受到人們的重視。研究證實血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平是一個獨立的重大心血管事件的預(yù)測因子，hs-CRP在ACS患者血清中的表達較穩(wěn)定型心絞痛患者和正常人明顯升高[2-4]。任曉華等[5]研究指出，有效地降低血清中hs-CRP的濃度，可減少ACS患者的發(fā)病。UA為ACS的重要分型，如何降低UA患者血清hs-CRP的水平越來越受到重視。本研究旨在分析阿托伐他汀降低不穩(wěn)定型心絞痛患者血清hs-CRP濃度的有效性。

1 資料與方法

1.1資料來源

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)目前已發(fā)表的關(guān)于阿托伐他汀對UA患者血清hs-CRP影響的隨機對照研究；(2)納入患者均符合國內(nèi)或國際ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)ACS治療指南給予調(diào)脂以外的常規(guī)治療；(3)樣本含量明確、有可用數(shù)據(jù)、隨訪時間長的研究；(4)文獻語種限中、英文。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)數(shù)據(jù)不全且無法獲得完整數(shù)據(jù)的研究；(2)重復(fù)發(fā)表的研究；(3)入院前有急性心肌梗死、陳舊心肌梗死、心力衰竭、嚴(yán)重肝腎障礙、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)疾病、感染灶、創(chuàng)傷、惡性腫瘤等疾病病史的患者；(4)入院前服用非甾體抗炎藥、激素類藥物或他汀類藥物的患者。

1.1.3 分組 根據(jù)納入文獻中研究對象分組的不同將納入文獻分為兩類：(1)試驗組與對照組比較;(2)大劑量組與小劑量組比較。

1.2方法

1.2.1 文獻檢索 分別在PUBMED、OVID、中國知網(wǎng)總庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普期刊資源整合服務(wù)平臺中以“阿托伐他汀”、“不穩(wěn)定型心絞痛”、“超敏C反應(yīng)蛋白” 為關(guān)鍵詞，運用邏輯符、通配符和范圍運算符等制定檢索式，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法進行檢索,檢索時限均限定為從建庫時間至2013年7月。

1.2.2 資料提取 資料提取采用統(tǒng)一方案，提取內(nèi)容包括作者姓名、文獻發(fā)表年份、各研究的方法學(xué)、樣本量、患者年齡、常規(guī)用藥、阿托伐他汀用量和使用方法、指標(biāo)的檢測方法和數(shù)據(jù)。

1.2.3 文獻質(zhì)量評價 采用Jadad等[6]的評分法對納入文獻進行質(zhì)量評價，具體評分：(1)文獻利用計算機或隨機數(shù)字表得出的隨機分組序列，記2分；只提及隨機分組但未給出隨機分組方法，記1分；非隨機分組，記0分。(2)文獻采用合理的具體的雙盲法，記2分；僅提及雙盲法，記1分；未提及，記0分。(3)文獻對退出或失訪對象進行了描述，記1分；未提及退出或失訪，記0分。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.2.6統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(MD)，以95%可信區(qū)間(CI)表示。用森林圖檢測臨床隨機對照試驗研究間的異質(zhì)性。當(dāng)I2值>25%、50%、75%時，分別提示研究間具有低度、中度及高度異質(zhì)性。當(dāng)各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2≤50%，P≥0.1)時，用固定效應(yīng)模型計算其合并效應(yīng)量。當(dāng)I2>50%時，一般認(rèn)為研究間存在實質(zhì)性的異質(zhì)性(I2>50%，P<0.1)，應(yīng)分析其異質(zhì)性的來源，并采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析或描述性分析。

2 結(jié)果

2.1納入文獻經(jīng)計算機檢索，初步檢索得到40篇文獻，通過閱讀文題、摘要及全文，篩除27篇文獻，共納入13個臨床隨機對照研究[5,7-18]，其中9個研究屬對照組與試驗組比較，2個研究屬小劑量組與大劑量組比較，2個研究既有對照組與試驗組比較，又有小劑量組與大劑量組比較。

2.2文獻質(zhì)量納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價，見表1。

2.3統(tǒng)計結(jié)果納入研究的患者治療前血清hs-CRP差值無明顯異質(zhì)性(Q=1.92，P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型估計效應(yīng)量及范圍，試驗組與對照組相比，治療前患者血清hs-CRP水平無統(tǒng)計學(xué)差異(Z=1.69，P=0.09)，見圖1。對納入研究的患者治療后血清hs-CRP差值進行異質(zhì)性檢驗示異質(zhì)性明顯(Q=160.76，P<0.01，I2=94%)。異質(zhì)性分析：各研究納入的患者的人種、性別、年齡存在一定的差異；各研究使用的常規(guī)用藥未采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且阿托伐他汀的批號、劑量存在一定的差異；各研究的隨訪時間不一致；各研究的檢驗指標(biāo)的測定方法及單位不一致；各研究的研究人員的研究水平不一，且未經(jīng)過統(tǒng)一的培訓(xùn)，其研究方法也存在一定的差異；各研究的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)未采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。故采用隨機效應(yīng)模型估計效應(yīng)量及范圍，Meta分析示，試驗組與對照組相比，治療后患者血清hs-CRP水平更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=6.53，P<0.01)，見圖2。進一步進行亞組分析：對亞組1數(shù)值行異質(zhì)性檢驗示無明顯異質(zhì)性(Q=0.57，P=0.90，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型估計效應(yīng)量及范圍，Meta分析示試驗組與對照組相比，治療后患者血清hs-CRP水平更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=14.14，P<0.01)，見圖3；對亞組2數(shù)值行異質(zhì)性檢驗示無明顯異質(zhì)性(Q=0.16，P=0.68，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型估計效應(yīng)量及范圍，Meta分析示試驗組與對照組相比，治療后患者血清hs-CRP水平更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=5.45，P<0.01)，見圖4；亞組1、2的Meta分析結(jié)果的趨勢與總體相同。試驗組與對照組比較時，納入研究較多，進行發(fā)表性偏倚檢驗，如圖5;絕大多數(shù)研究位于漏斗圖的頂端，且向中間集中，提示發(fā)表性偏倚程度較低，Meta分析結(jié)果較可靠。對納入研究的不同劑量組治療后血清hs-CRP差值進行異質(zhì)性檢驗示無明顯異質(zhì)性(Q=0.37，P=0.95，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型估計效應(yīng)量及范圍，Meta分析示大劑量組與小劑量組相比，治療后患者血清hs-CRP水平更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=7.61，P<0.01)，見圖6。

表1 納入文獻的Jadad評分

注：文獻(任曉華2008，王選琦2012)取大劑量組作為試驗組

圖2 治療后對照組與試驗組患者血清hs-CRP水平

圖3 亞組1，治療后對照組與試驗組患者血清hs-CRP水平

圖4 亞組2，治療后對照組與試驗組患者血清hs-CRP水平

MD: 平均差； SE(MD): 均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤

3 討論

hs-CRP屬于γ蛋白，是一種應(yīng)激時主要由肝臟產(chǎn)生的急性時相反應(yīng)蛋白，參與機體的炎癥反應(yīng)，當(dāng)動脈管壁發(fā)生損傷、炎性反應(yīng)時，其血清濃度會增加，并激活多種炎癥因子，進一步加重動脈管壁炎性反應(yīng)，促進動脈粥樣硬化進展，加重病情，嚴(yán)重者可發(fā)生急性冠脈事件。積極監(jiān)測其血清hs-CRP濃度，識別不穩(wěn)定型心絞痛高?；颊撸瑢︻A(yù)防急性心肌梗死、猝死的發(fā)生和改善預(yù)后有重要臨床價值[19]。目前有研究表明，與正常人相比，hs-CRP升高提示冠脈微血管功能障礙及冠脈血流儲備下降，其水平與冠心病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性[20-21]。

圖6 治療后小劑量組與大劑量組患者血清hs-CRP水平

本研究顯示,治療前試驗組與對照組患者血清hs-CRP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后兩組患者血清hs-CRP水平均下降，但試驗組患者血清hs-CRP水平下降更明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；同時，治療后大劑量組與小劑量組相比，患者血清hs-CRP水平下降更明顯，具有統(tǒng)計學(xué)差異；提示阿托伐他汀在降低不穩(wěn)定型心絞痛患者的血清hs-CRP水平中扮演著重要角色，且大劑量阿托伐他汀能收到更好的效果。因此阿托伐他汀不但具有穩(wěn)定冠脈粥樣斑塊、防止斑塊破裂的作用[7]，對降低不穩(wěn)定型心絞痛患者的不良心血管事件的發(fā)生率也有著重要影響。

本研究僅對阿托伐他汀降低不穩(wěn)定型心絞痛(ACS的主要分型之一)患者血清hs-CRP水平的有效性進行了分析，且存在納入的樣本量偏少、納入研究采用的方法及方案不統(tǒng)一、納入研究的質(zhì)量參差不齊、研究人員的研究水平不一等多個偏移因素，對結(jié)果有一定的影響。尚需進一步進行大規(guī)模、多中心、隨機對照的前瞻性研究，深入了解hs-CRP與ACS的相關(guān)性以及在預(yù)測、預(yù)防ACS患者發(fā)生不良心血管事件中的價值。

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