劉澤清+劉冬+彭禮飛

[摘要] 抗凝藥物在血栓性疾病的預(yù)防和治療中具有重要地位?？鼓委熓欠乐戊o脈血栓栓塞癥（VTE）、心房顫動（AF）和急性冠狀動脈綜合征（ACS）的重點，由于傳統(tǒng)藥物的局限性，凝血因子Xa抑制劑成為了研究的熱點藥物并逐步走向臨床。本文對凝血因子Xa直接抑制劑的研究現(xiàn)狀進(jìn)行回顧，并對其臨床應(yīng)用及臨床試驗研究結(jié)果進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 抗凝藥物；凝血因子Xa直接抑制劑；臨床應(yīng)用；臨床試驗

[中圖分類號] R973 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）07-35-05

Research status and applications of direct coagulation factor Xa inhibitor

LIU Zeqing1，2 LIU Dong1，2 PENG Lifei2

1. Department of Pharmacology， Guangdong Medical College， Zhanjiang 524023， China； 2. Department of Parasitology， Guangdong Medical College， Zhanjiang 524023， China

[Abstract] Anticoagulants play a key role in the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Anticoagulant therapy is the key to prevention of venous thromboembolism （VTE）， atrial fibrillation （AF） and acute coronary syndrome （ACS）. Due to the limitations of traditional medicines， the inhibitors of factor Xa have become an area of intense research and gradually be applied in clinic. This paper focuses on reviewing research status of some direct inhibitors of coagulation factor Xa as well as their clinical applications and clinical trial results.

[Key words] Anticoagulant； Direct coagulation factor Xa inhibitor； Clinical applications； Clinical trial

血管栓塞性疾病是嚴(yán)重危害人們身體健康的常見病，也是現(xiàn)代社會致殘、致死的主要原因之一。用于防治該類疾病的抗栓藥包括抗凝藥、抗血小板藥及溶栓藥。抗凝藥在血栓疾病的預(yù)防和治療中具有重要地位。傳統(tǒng)抗凝藥如肝素、低分子肝素、華法林已在臨床廣泛使用。然而，這些藥物由于存在某些缺陷，如易引起出血、用藥需要監(jiān)測、可能引起血小板減少癥等，在臨床應(yīng)用中受到限制[1]。因此，研發(fā)高效、特異、安全的抗凝新藥具有重要意義。

近年來，隨著對凝血機制的深入了解，研發(fā)以凝血過程中特定的凝血因子為靶標(biāo)的抗凝新藥研究得到重視。由于和凝血因子Xa和凝血因子Ⅱa（凝血酶）在凝血反應(yīng)中的重要作用，越來越多的抗凝新藥開發(fā)者把目光鎖定在Xa凝血因子的抑制劑和凝血酶抑制劑上。凝血因子Xa抑制劑包括fXa直接抑制劑和間接抑制劑。本文主要對fXa直接抑制劑的發(fā)展及應(yīng)用作一綜述。

1 凝血因子Xa的結(jié)構(gòu)和功能

當(dāng)X因子受到激活后會釋放一種肽段，即Xa因子，Xa因子是一種糖基化絲氨酸蛋白酶。20世紀(jì)90年代人類發(fā)現(xiàn)Xa因子和凝血酶相似，主要分為4個亞基，即S1、S2、S3和S4[2]。S1是Xa因子的特異性結(jié)合口袋，S4是Xa因子的芳香性口袋，S1和S4是與抑制劑結(jié)合的主要位置。S2是一個識別因子，位于S4后方，在S1、S2和S4的共同作用下，決定了底物的特異性。

凝血因子Xa位于內(nèi)源性和外源性凝血途徑共同途徑的起點，是凝血過程中的關(guān)鍵結(jié)合點，凝血因子Xa能和Va在磷脂膜上結(jié)合形成凝血酶原酶復(fù)合物，該復(fù)合物能夠激活凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，在凝血酶的作用下蛋白纖維原轉(zhuǎn)化成蛋單體白纖維最終形成生理凝血現(xiàn)象（圖1）。

2 凝血因子Xa直接抑制劑的研究現(xiàn)狀

FXa直接抑制劑會直接結(jié)合到fXa的活性位點，從而阻斷它與其底物的相互作用，圖1中列舉了部分fXa直接抑制劑和它的作用靶點。由于凝血過程中存在生物信號擴(kuò)大化，一分子fXa可催化約1000分子凝血酶的生成，因此，fXa直接抑制劑可

表1 凝血因子Xa直接抑制劑臨床應(yīng)用或臨床試驗概況[1，4，5-8]

藥物 給藥途徑 適應(yīng)證 不良反應(yīng) 其他

利伐沙班 口服 預(yù)防VTE、卒中及ACS復(fù)發(fā) 出血、肝損傷、腎毒性 已上市、避免與CYP3A4和P-pg的抑制劑聯(lián)用

阿哌沙班 口服 預(yù)防卒中及全身性血栓 出血、肝損傷 已上市、避免與CYP3A4和P-pg的抑制劑聯(lián)用

依度沙班 口服 預(yù)防卒中及VTE 出血、使轉(zhuǎn)氨酶高 已上市

貝曲沙班 口服 預(yù)防卒中及VTE 出血 Ⅲ期臨床研究中

TAK-442 口服 預(yù)防VTE 出血 Ⅲ期臨床研究中

奧米沙班 靜脈注射 預(yù)防ACS復(fù)發(fā) 出血 Ⅲ期臨床研究中

圖1 凝血因子Xa在凝血機制中的作用及部分fXa直接抑制劑

高效阻斷凝血酶的生成。然而fXa直接抑制劑與間接抑制劑不同，它不依賴抗凝血酶發(fā)揮作用，而且能夠抑制凝血酶原復(fù)合物結(jié)合的fXa[3]，另外fXa直接抑制劑沒有直接抑制血小板的形成或粘附，出血的風(fēng)險會降低[4]。FXa直接抑制劑的這些特性使其成為解決血栓問題很有前景的藥物。2008年第一個口服小分子fXa直接抑制劑利伐沙班在加拿大和歐盟率先上市，在臨床上被用于選擇性髖部或膝全替換手術(shù)病人靜脈栓塞的預(yù)防，接著在國外陸續(xù)上市了阿哌沙班和依度沙班。另外還有一部分活性藥物正在進(jìn)行臨床試驗研究，包括貝曲沙班、TAK-442（Letaxaban）和注射用的奧米沙班等。

3 凝血因子Xa直接抑制劑的應(yīng)用

靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE），常并發(fā)于癌癥患者和髖部或膝全替換手術(shù)患者，是致死的原因之一。心房顫動（AF）主要并發(fā)癥是血栓栓塞，為卒中高危因素，抗凝治療是防治AF卒中的關(guān)鍵。急性冠狀動脈綜合征（ACS）是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）、急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（UA）。鑒于傳統(tǒng)藥物如肝素鈉、維生素K和華法林的局限性，在治療VTE、AF引起的卒中及ACS上并非是最佳抗凝藥物。因此安全、有效、便捷和針對上述病癥的抗凝藥物一直是醫(yī)藥研發(fā)者所追尋的。在對VTE、AF引起卒中及ACS患者治療的臨床試驗結(jié)果表明，凝血因子Xa直接抑制劑表現(xiàn)出許多的優(yōu)勢，已經(jīng)有三種此類藥物被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用，更多藥物正在進(jìn)行更深入的臨床研究。凝血因子Xa直接抑制劑臨床用途或者臨床試驗概況參見表1。

進(jìn)入臨床或Ⅲ期臨床試驗后，根據(jù)藥物自身的藥動學(xué)參數(shù)，如血藥濃度半衰期、生物利用度等，醫(yī)藥工作者可以為針對不同患者的提供個性化給藥方案。凝血因子Xa直接抑制劑藥物代學(xué)動力學(xué)參數(shù)以及消除途徑參見表2。

表2 凝血因子Xa直接抑制劑藥動學(xué)參數(shù)及藥物清除途徑[1，4，7-10]

藥物 t1/2（h）* F（%）* Tmax* 消除途徑

利伐沙班 5～13* 80 2 ～3 2/3腎臟，1/3糞便清除

阿哌沙班 9～14 50 3～4 1/4腎臟，3/4肝臟及膽腸消除

依度沙班 6～11 >45 1～2 35%腎臟，其余糞便清除

貝曲沙班 19 47 3～4 膽汁排泄，少量經(jīng)腎臟消除

TAK-442 9～13 50 1～2 腎臟、膽汁消除

奧米沙班 0.5 100 0.05 <25%腎臟，其余膽汁消除

注：*t1/2表示藥物體內(nèi)半衰期；F表示生物利用度；Tmax表示血藥濃度達(dá)峰時間；*5～13包括利伐沙班在成年人體內(nèi)t1/2為5～9h，在老年患者體內(nèi)t1/2為9～13h

3.1 投入臨床使用的凝血因子Xa直接抑制劑

3.1.1 利伐沙班（Rivaroxaban） 利伐沙班是拜耳公司研發(fā)的一種口服藥物，2009年在我國上市，商品名為拜瑞妥，用于選擇性髖部或膝全替換手術(shù)病人VTE的預(yù)防。后來，臨床試驗也可用于預(yù)防非瓣膜性AF患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞，降低ACS復(fù)發(fā)風(fēng)險等[1]。

由于藥物大部分經(jīng)腎臟排泄[4]，所以腎功能不全患者使用時需慎重，攝取食物可增加利伐沙班吸收但不影響其排泄，可以每日一次晚餐后服用，以利于藥物吸收。利伐沙班可有效抗凝，且對血小板聚集無直接影響，減少了出血事件發(fā)生。

3.1.2 阿哌沙班（Apixaban） 阿哌沙班是輝瑞與百時美施貴寶聯(lián)合開發(fā)的一種口服制劑，于2011年獲歐盟批準(zhǔn)上市，用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的成年患者預(yù)防VTE；2012年獲FDA批準(zhǔn)用于非瓣膜性AF，預(yù)防卒中和血栓。在中國也已批準(zhǔn)用于髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)VTE預(yù)防。

阿哌沙班可經(jīng)多途徑消除，其中包括經(jīng)過肝酶CYP3A4代謝后的腸分泌消除。肝酶CYP3A4抑制劑會減慢阿哌沙班的代謝，增加阿哌沙班的血藥濃度，所以使用阿哌沙班的患者禁止與CYP3A4的抑制劑聯(lián)合用藥[10]。阿哌沙班預(yù)防靜脈血栓的療效優(yōu)于依諾肝素且不增加出血風(fēng)險，在預(yù)防卒中或體循環(huán)栓塞效果上優(yōu)于阿司匹林且安全性相當(dāng)[6]。與華法林相比，阿哌沙班預(yù)防卒中有顯著療效[11]。

3.1.3 依度沙班（Edoxaban） 依度沙班是一種高特異性的小分子口服抗凝藥物，在對全膝關(guān)節(jié)、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)以及髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)的患者進(jìn)行臨床試驗[1，4]的結(jié)果表明依度沙班各組抑制VTE發(fā)生的作用均顯著優(yōu)于安慰劑組，與依諾肝素鈉組相當(dāng)；大出血或臨床意義上嚴(yán)重出血的發(fā)生率，與依諾肝素?zé)o明顯差異。2011年7月在日本上市[4]并被“基本藥品目錄”收錄，用于預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)所并發(fā)的靜脈血栓栓塞[1]。

3.2 正在進(jìn)行III期臨床研究的凝血因子Xa直接抑制劑

3.2.1 貝曲沙班（Betrixaban） 貝曲沙班是目前經(jīng)腎臟排泄最少的fXa直接抑制劑，主要以原形藥物由膽汁排泄，可用于嚴(yán)重腎功能不全患者[12]。

在貝曲沙班的Ⅱ期臨床試驗EXPERT研究[13]中，將選擇性膝關(guān)節(jié)手術(shù)患者215人隨機分配3組，接受貝曲沙班15mg（n=86）、貝曲沙班40mg（n=86）和依諾肝素30mg（n=43）治療，每天分別給藥2次，連續(xù)10～14d。目的是比較貝曲沙班和依諾肝素預(yù)防選擇性膝關(guān)節(jié)手術(shù)患者VTE發(fā)生的有效性和安全性。選擇性關(guān)節(jié)手術(shù)患者VTE在貝曲沙班15mg組發(fā)生率20%，在貝曲沙班40mg組發(fā)生率15%，在依諾肝素組發(fā)生率為10%；但在貝曲沙班組沒有大出血事件發(fā)生，在依諾肝素組有1例患者發(fā)生大出血事件。研究結(jié)果表明貝曲沙班在預(yù)防選擇性膝關(guān)節(jié)手術(shù)患者VTE發(fā)生，療效不優(yōu)于依諾肝素，但用藥較依諾肝素安全。

在貝曲沙班的Ⅱ期臨床試驗EXPLORE-Xa研究[14]中，將508例非瓣膜性AF（存在至少1種可誘發(fā)卒中的危險因素：高齡、既往卒中等）隨機平均分配4組，接受貝曲沙班40mg/d、60mg/d、80mg/d和華法林治療組（INR為2～3），隨訪時間3～12個月。目的為比較貝曲沙班和華法林預(yù)防AF患者卒中發(fā)生的安全性和有效性。貝曲沙班40mg/d組和80mg/d組具有臨床意義的出血事件發(fā)生率分別為17.3%和18.9%，均顯著低于華法林組的31.5%；貝曲沙班60mg/d組和80mg/d組分別發(fā)生1例受試者卒中，而貝曲沙班40mg/d組和華法林組分別發(fā)生1例受試者死亡等。研究結(jié)果表明，貝曲沙班在預(yù)防AF患者的卒中效果較華法林組好，且安全性明顯高于華法林組?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，貝曲沙班在2013年2月被FDA批準(zhǔn)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗。將來貝曲沙班可能作為腎毒性最小的fXa直接抑制劑投入臨床使用。

3.2.2 奧米沙班（Otamixaban） 奧米沙班是一種注射用的高選擇性并且可逆的凝血酶因子Xa抑制劑，可以迅速起效，產(chǎn)生抗凝效果。正因為這些特點，奧米沙班在治療ACS的患者上，屬于肝素的重要替代藥物[15]。奧米沙班 SEPIA-ACS1/TIMI-42 Ⅱ期臨床研究[16]，將3241例ACS患者隨機分配至接受奧米沙班5種劑量治療組或由普通肝素+依替巴肽組成的標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療組。該研究表明，除了最低劑量組外，其他奧米沙班組的死亡、心肌梗死、急性血管并發(fā)癥的發(fā)生率均低于肝素+依替巴肽聯(lián)用組。尤其是中等劑量奧米沙班的患者死亡率和缺血事件發(fā)生率明顯降低，出血率在2組間無差別。因此，SEPIA-ACS1/TIMI-42Ⅱ期臨床研究者提出用中等劑量的奧米沙班進(jìn)行Ⅲ期臨床研究，從而對其作出更深的評價[1]。

關(guān)于奧米沙班Ⅲ期臨床研究結(jié)果有報道稱，奧米沙班在治療非ST段抬高性ACS的效果上，并不優(yōu)于低分子肝素鈉，并且增加了出血的可能性，這些研究結(jié)果不支持經(jīng)皮冠狀動脈介入治療非ST段抬高性ACS早期時使用奧米沙班[17]。盡管研究結(jié)果不太樂觀，但是奧米沙班還是可能作為第一種注射用Xa直接抑制劑進(jìn)入臨床使用，用于預(yù)防ACS復(fù)發(fā)。

3.2.3 TAK-442（Letaxaban） TAK-442是一種新型口服凝血因子Xa直接抑制劑。在Ⅱ期臨床試驗確定劑量的研究[7]中，將1038例全膝關(guān)節(jié)手術(shù)患者隨機分組，接受不同量的口服TAK-442或依諾肝素（30mg bid）皮下注射處理10～14d，藥物有效性考察主要指標(biāo)為VTE發(fā)生率和死亡率，藥物安全性考擦主要指標(biāo)為重大出血事件發(fā)生率。與依諾肝素比較TAK-442（10mg/次 bid）組和（20mg/次 bid）組療效顯著較差，因此提前終止試驗；TAK-442（40mg/d qd）組、（80mg/d qd）組和TAK-442（40mg/次 bid）組、TAK-442（80mg/次 bid）的用藥安全性相同，TAK-442（80mg/次 bid）預(yù)防全膝關(guān)節(jié)手術(shù)患者VTE的效果明顯優(yōu)于依諾肝素，其他3組療效與依諾肝素相當(dāng)。

在2753例ACS患者參與的II期臨床試驗AXIOM-ACS研究[8，18]中，受試者隨機接受TAK-442劑量遞增處理并和安慰劑組結(jié)果比較分析，主要考察TAK-442的安全性和有效性，考察指標(biāo)是心肌梗死性溶栓率以及大出血和臨床意義大出血事件發(fā)生率。然而在停藥后，大量患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，該研究已停止，具體結(jié)果至今尚未報道。

目前TAK-442已進(jìn)入III期臨床研究，試驗尚在進(jìn)行。

4 小結(jié)

目前華法林和肝素類藥物在抗凝血類藥物中仍占主導(dǎo)地位，但是這些藥物存在很多缺陷：如華法林治療窗窄，起效慢以及需要血液監(jiān)測等；肝素類需要靜脈注射，誘導(dǎo)血小板減少癥（HTI）等。但是隨著凝血因子Xa抑制劑的發(fā)展，這些傳統(tǒng)藥物的缺點將會得到補充。無疑凝血因子Xa直接抑制劑是最具有前景藥物之一，它有很多優(yōu)點：（1）凝血因子Xa直接抑制劑不依賴抗凝血酶的作用，直接作用fXa，有強效的抗凝活性[2]；（2）在防治VTE，AF引起的卒中及ACS等疾病，臨床上一直都沒有合適的藥物去針對治療，隨著沙班類藥物進(jìn)入臨床，這一情況得到改善； （3）口服方便、治療窗寬[19]，起效快、無需監(jiān)測INR[20]；（4）沙班類藥物代謝途徑多樣，引起肝毒性和腎毒性的問題可以得到解決，比如利伐沙班腎毒性比較強，在預(yù)防VTE時，可以用阿哌沙班來代替；另外，幾乎無腎毒性的貝曲沙班正在Ⅲ期臨床研究中；（5）可聯(lián)合抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷等）防治ACS，在不增加出血風(fēng)險的基礎(chǔ)上能夠降低ACS患者心血管事件發(fā)生率[21]。

隨著凝血因子Xa直接抑制劑的臨床適應(yīng)證在不斷增加，越來越多的血栓患者的痛苦得到了緩解，但是也出現(xiàn)了許多的問題，如患者治療成本的增加、依然存在大出血的危險、肝損傷和腎損傷等。這就需要醫(yī)藥工作者繼續(xù)開發(fā)更加有效、安全和經(jīng)濟(jì)的抗凝藥物。

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（收稿日期：2014-02-26）

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（收稿日期：2014-02-26）