盧美青顧成宇沈 芳王鶴秋李冰凌

1浙江省立同德醫(yī)院藥劑科 杭州 310012 2浙江省精神衛(wèi)生中心

·論 著·

舒血寧注射液合利培酮治療慢性精神分裂癥臨床研究

盧美青1顧成宇2沈 芳2王鶴秋2李冰凌2

1浙江省立同德醫(yī)院藥劑科 杭州 310012 2浙江省精神衛(wèi)生中心

目的比較利培酮聯(lián)合舒血寧與利培酮聯(lián)合安慰劑治療慢性精神分裂癥的療效和安全性。方法慢性精神分裂癥患者82例，隨機(jī)分為利培酮聯(lián)合舒血寧治療組（研究組）和利培酮聯(lián)合安慰劑治療組（對(duì)照組），各41例。使用陽(yáng)性與陰性癥狀評(píng)定量表（PANSS）和精神藥物副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定臨床療效和不良反應(yīng)。治療前和治療第4、8、12周末評(píng)估PANSS，治療前和治療12周末評(píng)估TESS。結(jié)果研究組有效率46.34%，對(duì)照組為21.95%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組低血壓、心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率高于對(duì)照組，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和心電圖異常發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論利培酮聯(lián)合舒血寧治療慢性精神分裂癥療效優(yōu)于單用利培酮，不良反應(yīng)少。

慢性精神分裂癥；舒血寧注射液；利培酮

目前臨床上精神分裂癥的主流治療方案是非典型抗精神病藥治療，相當(dāng)部分患者可以達(dá)到臨床緩解，少數(shù)甚至可以達(dá)到臨床痊愈。大量的研究證明，新一代的抗精神病藥利培酮（商品名：維思通）不僅可以改善精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀，還可以改善陰性癥狀和認(rèn)知損害[1]。由于精神分裂癥是一個(gè)慢性致殘性精神疾病[2]，部分患者經(jīng)過(guò)多種抗精神病藥治療療效不夠理想，且有日漸衰退和加重的趨勢(shì)。文獻(xiàn)報(bào)道，舒血寧與抗精神病藥合用可以提高慢性精神分裂癥的臨床療效[3-5]。本研究就利培酮合用舒血寧與利培酮合用安慰劑治療進(jìn)行前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取浙江省立同德醫(yī)院2012年1月—2013年9月住院符合入組標(biāo)準(zhǔn)的慢性精神分裂癥患者82例，按照統(tǒng)計(jì)軟件（SPSS18.0）產(chǎn)生的隨機(jī)序號(hào)以1：1比例進(jìn)入研究組或?qū)φ战M，每組41例。兩組年齡、性別、受教育程度（小學(xué)1分、初中2分、高中3分、大學(xué)4分、研究生及以上5分）、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)、既往服藥時(shí)間、既往服藥種類(lèi)、以及入組時(shí)PANSS評(píng)分[6]差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究獲浙江省立同德醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；入組前所有受試者由監(jiān)護(hù)人簽署對(duì)本研究的知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較（） 例

表1 兩組一般資料比較（） 例

組別研究組對(duì)照組t/χ2值P值n 41 41年齡/歲41.4±8.7 42.2±9.1 0.407 0.685男/女27/14 24/17 0.467 0.494受教育程度/分2.35±1.02 2.46±1.15 0.648 0.458病程/年14.33±5.87 14.16±5.15 0.139 0.890復(fù)發(fā)次數(shù)/次2.14±0.77 2.17±0.81 0.172 0.864既往服藥時(shí)間/年13.21±5.21 12.56±4.85 0.585 0.560既往服藥種類(lèi)/種2.54±0.57 2.67±0.66 0.955 0.343 PANSS評(píng)分/分66.91±16.45 66.78±16.58 0.036 0.972

1.2入組標(biāo)準(zhǔn) ①符合國(guó)際疾病分類(lèi)（international classification of diseases，ICD）第 10版（ICD-10）標(biāo)準(zhǔn)[6]；②接受過(guò)兩種以上不同化學(xué)結(jié)構(gòu)抗精神病藥物治療，精神病史＞2年；③無(wú)嚴(yán)重軀體疾病，無(wú)智能障礙，無(wú)精神活性物質(zhì)成癮或?yàn)E用；④血、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖無(wú)明顯異常；⑤無(wú)氯氮平和利培酮片劑、利培酮口服液、帕利哌酮緩釋片及相應(yīng)針劑治療史；⑥入組時(shí)未達(dá)到臨床顯效水平。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①有利培酮、舒血寧應(yīng)用禁忌證；②有酒精、精神活性物質(zhì)濫用史；③妊娠期、哺乳期婦女或者預(yù)期用藥在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中懷孕的患者；④沒(méi)有控制的其他精神疾病；⑤罹患有糖尿病、心臟疾病、腦卒中；⑥使用多種抗精神病藥或者在研究過(guò)程中可能改變抗精神病藥種類(lèi)或者改變劑量者。

2 方法

2.1治療方法 研究組根據(jù)臨床實(shí)際需要，將利培酮?jiǎng)┝恐饾u滴定（1天2次，起始劑量1mg/d，1周內(nèi)劑量逐漸加大到2～4mg/d，2周內(nèi)逐漸加量至4～8mg/ d），舒血寧注射液（2mL/支）10mL加入5%葡萄糖液250mL，靜脈滴注，1天1次。對(duì)照組根據(jù)臨床實(shí)際需要，將利培酮?jiǎng)┝恐饾u滴定（使用方法和劑量同研究組），加5%葡萄糖液250mL靜脈滴注。兩組均不再換用其他抗精神病藥，療程均為12周。治療期間可以根據(jù)治療需要臨時(shí)使用苯二氮卓類(lèi)藥物，以及抗膽堿能藥物（鹽酸苯海索片，劑量＜6mg/d）?；颊卟扇∶しㄑ芯浚詈?例患者最后一次評(píng)分完成后進(jìn)行揭盲。

2.2觀察指標(biāo) 由兩位經(jīng)過(guò)培訓(xùn)和一致性檢驗(yàn)的高年資以上主治醫(yī)師進(jìn)行陽(yáng)性與陰性癥狀評(píng)定量表（PANSS）[6]和精神藥物副反應(yīng)量表（TESS）[7]評(píng)定，前者于治療前及治療后第4、8、12周末各評(píng)定1次，后者僅于入組時(shí)和12周末各評(píng)定1次。以兩位評(píng)定者的平均評(píng)分為患者的最終得分。

2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)。

3 結(jié) 果

3.1療效標(biāo)準(zhǔn) 以PANSS減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯效，25%～49%為好轉(zhuǎn)，＜25%為無(wú)效。

3.2兩組臨床療效比較 治療12周，研究組有效率46.34%，對(duì)照組有效率21.95%，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較 例

3.3兩組治療前后PANSS總分及各因子分比較 兩組治療4、8、12周PANSS總分及各因子分均有下降，尤其是研究組陰性癥狀量表減分顯著。兩組第4、8、12周總分和陰性癥狀量表評(píng)分比較，研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后PANSS評(píng)分比較（） 分

表3 兩組治療前后PANSS評(píng)分比較（） 分

注：與治療前比較，*P＜0.05；與治療4周末比較，△P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別研究組n/例41對(duì)照組41總分陽(yáng)性癥狀量表分陰性癥狀量表分一般精神病理分總分陽(yáng)性癥狀量表分陰性癥狀量表分一般精神病理分治療前66.91±16.45 20.93±7.62 25.62±7.71 20.16±8.33 66.78±16.58 20.02±7.97 26.46±7.98 20.29±8.29 4周末53.72±13.85*#16.38±5.69* 20.04±6.77*#17.55±7.34 58.15±12.97* 17.01±6.87* 24.44±7.32 17.85±7.46 8周末42.34±10.78*#13.63±4.38* 13.52±4.61*#15.67±5.01* 50.03±11.45* 13.67±4.87* 23.98±7.05 15.19±5.44* 12周末36.62±8.11*△#12.89±4.01*△11.72±3.64*△#13.54±4.55*△46.92±11.36*△12.85±4.42*△22.75±7.11* 13.17±4.72*△

3.4兩組不良反應(yīng)比較 研究組低血壓、心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率高于對(duì)照組，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和心電圖異常發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

4 討 論

精神分裂癥發(fā)病機(jī)制有：①多巴胺假說(shuō)：中腦邊緣通路受體功能亢進(jìn)，出現(xiàn)陽(yáng)性癥狀；中腦皮質(zhì)通路受體功能低下，導(dǎo)致前額皮質(zhì)背外側(cè)功能低下，出現(xiàn)陰性癥狀。②5-羥色胺2A（5-HT2A）假說(shuō)、谷氨酸假說(shuō)[2]。精神分裂癥的現(xiàn)代藥物治療并未徹底改變患者的病程[2]，相當(dāng)部分患者仍將走向慢性殘疾的過(guò)程[2]。另有研究證實(shí)，局部腦血流量變慢以及大腦額葉供血量相對(duì)不足，也是長(zhǎng)期住院患者慢性化因素[8-9]。

利培酮是苯丙異惡唑衍生物，對(duì)5-HT2A受體及多巴胺D2受體均有較強(qiáng)的拮抗作用，是具有雙重作用機(jī)制的新型抗精神病藥。藥理和臨床證實(shí)，其對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀均有效[1]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[1，10]，利培酮對(duì)精神分裂癥的療效優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥，在其它藥物治療無(wú)效時(shí)換用利培酮，仍有可能提高有效率。舒血寧主要成分有黃酮醇苷類(lèi)、萜類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)等，具有多種藥理學(xué)活性：①能有效改善大腦能量代謝、抗缺血、抗水腫、舒張大腦血管、改善局部血液循環(huán)和微循環(huán)，而以陰性癥狀為主要臨床表現(xiàn)的精神分裂癥患者存在皮質(zhì)前額葉血液供應(yīng)明顯下降等異常改變[4]。②能捕獲并消除自由基、促進(jìn)認(rèn)知功能，機(jī)制是抑制兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）或單胺氨化酶（MAO），使神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙兒茶酚胺濃度升高，促進(jìn)海馬和紋狀體乙酰膽堿（Ach）的釋放，對(duì)行為、學(xué)習(xí)、記憶有改善作用[11]。③最近發(fā)現(xiàn)，其有激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）型谷氨酸受體作用，從而增加記憶和改善認(rèn)知功能[4]。④大腦能量代謝的改善及局部血液循環(huán)和微循環(huán)的好轉(zhuǎn)，以及抗氧化作用可減輕利培酮導(dǎo)致的椎體外系副反應(yīng)（EPS）、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）等副反應(yīng)。這種改善中樞供氧、神經(jīng)遞質(zhì)和受體功能的作用，提高了藥物對(duì)受體的反應(yīng)能力，改善精神分裂癥患者的陰性癥狀[12]。精神分裂癥的陰性癥狀與慢性化有密切的相關(guān)性[13]。舒血寧通過(guò)多種途徑改善陰性癥狀，提高慢性精神分裂癥的治療效果[14-16]。

本研究結(jié)果顯示，兩組應(yīng)用利培酮治療后療效都有增加，合用舒血寧的研究組有46.34%的患者獲得改善，顯著好于利培酮合用安慰劑對(duì)照組的21.95%?？梢?jiàn)利培酮無(wú)論聯(lián)合舒血寧還是單用均具有效提升治療效果的可能。合用舒血寧組患者治療第4、8、12周末的PANSS總分、陽(yáng)性癥狀量表評(píng)分、陰性癥狀量表評(píng)分及一般精神病理評(píng)分降分顯著（P＜0.05）。兩組比較發(fā)現(xiàn)，治療第4、8、12周，PANSS總分和陰性癥狀量表評(píng)分研究組低于對(duì)照組（P＜0.05），與既往研究報(bào)告相似[17-18]。這可能與舒血寧具有改善中樞神經(jīng)遞質(zhì)和受體功能、提高藥物對(duì)受體的反應(yīng)能力的藥理機(jī)制有關(guān)，提示醫(yī)生在臨床治療時(shí)，治療前4周聯(lián)合使用舒血寧獲得癥狀改善的機(jī)會(huì)較多。

兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組比較，利培酮聯(lián)合舒血寧組血壓降低、心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率高于對(duì)照組（P＜0.05），遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和心電圖異常（除外心動(dòng)過(guò)速）發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組發(fā)生泌乳素增加的比例都較高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這種差異的產(chǎn)生與利培酮的藥理學(xué)機(jī)制和舒血寧的藥理機(jī)制有關(guān)[19]：①在突觸后膜阻斷α1、M1、H1和5-HT2A受體可進(jìn)一步減弱血管平滑肌的反應(yīng)，舒張靜脈血管；②從生物學(xué)機(jī)制上阻止IP3的增加，抑制ATP依賴(lài)的Ca2+泵功能阻止鈣內(nèi)流，減輕血管平滑肌的收縮；③5-HT2A受體的阻斷能潛在性地增加CAMP循環(huán)，血漿中CAMP濃度增加可使血管平滑肌松弛，易發(fā)生體位性低血壓，但同時(shí)也改善患者的心功能。所以在臨床使用過(guò)程中，要有預(yù)防體位性低血壓的措施。另外本研究發(fā)現(xiàn)，舒血寧有治療遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙的可能性，機(jī)制可能是其抗氧化的能力[20-21]。研究[16]認(rèn)為，舒血寧是一個(gè)適合于各種抗精神病藥物合并使用治療精神分裂癥陰性癥狀的有效治療藥物,不僅在治療劑量范圍內(nèi)無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)年齡較大、伴有心腦血管疾病的老年患者的頭部不適、頭暈也有較好的治療作用。

本研究樣本量相對(duì)較少，對(duì)癥狀的評(píng)估局限于住院治療患者的12周變化，對(duì)后期停用針劑后改用口服銀杏葉膠囊或片劑者予長(zhǎng)期觀察，有待于后續(xù)研究中評(píng)估療效和不良反應(yīng)。

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Risperidone Combined with Shuxuening in the Treatment of Chronic Schizophrenia Patients

LU Meiqing,GU Chengyu,SHEN Fang,WANG Heqiu,LI Bingling. Tongde Hospital of Zhejiang Province,Zhejiang Institute of Mental Health,Hangzhou(310012),China

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of risperidone combined with Shuxuening versus risperidone combined with placebo in the treatment of patients with chronic schizophrenia.MethodsEighty-two patients admitted in Tongde Hospital were randomly divided into risperidone combined with Shuxuening group（study group,n=41）or risperidone combined with placebo group（control group,n=41）.Drugs were given for 12 weeks.Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS）and Treatment Emergent Symptom Scale（TESS）were assessed in two groups before treatment and at the 4th,8th and 12th week during treatment.ResultsThe effective rate was 46.34%and 21.95%in study group and control group,respectively,with a significant difference between them（P＜0.05）.Compared with control group,the incidence of tachycardia and hypotension was higher and the incidence of tardive dyskinesia and abnormal electrocardiographic pattern was lower in study group（all P＜0.05）.ConclusionRisperidone combined with Shuxuening is more effective in treatment of chronic schizophrenia than risperidone combined with placebo does,with less adverse events.

chronic schizophrenia；shuxuening；risperidone

2014-04-06

修回日期：2014-06-14

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃（No.2013KYA032）

通迅作者：盧美青，E-mail：freewills@126.com