高森

[摘要] 臨床醫(yī)學上一致認為藥物的基因多態(tài)性對于抗癲癇藥的個體差異有著重要的意義，基因多態(tài)性導致個體出現(xiàn)不同的藥理和毒理作用。遺傳藥理學是一門遺傳學學科，隨著人們對遺傳藥理學的深入研究，個體化用藥有了新的局面。本文首先分析了抗癲癇藥的種類及其療效，然后詳細介紹了當前基因多態(tài)性對抗癲癇藥療效研究進展。

[關鍵詞] 抗癲癇藥；基因多態(tài)性；療效；藥物代謝；不良反應

[中圖分類號] R742.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）05-59-03

通過對抗癲癇藥的代謝以及不良反應等遺傳學方面的研究，有利于深入了解基因多態(tài)性對抗癲癇藥的影響，從而提高抗癲癇藥的治療效果，降低抗癲癇藥不良反應的幾率[1]。

1 抗癲癇藥的種類及其療效分析

抗癲癇的藥物在中國的起源較晚，至20世紀90年代，臨床上廣泛應用的抗癲癇藥的種類還是比較少的[2-3]。90年代后，抗癲癇藥開始被廣泛的研制出來，在1993～ 2000年間，美國食品和藥物管理局批準了一批新型的抗癲癇藥，拉莫三嗪（lamotrigine）、奧卡西平（oxcarbazepine）、托吡酯（topiramate）、加巴噴?。╣abapentin）、非氨酯（felbamate）以及左乙拉西坦（levetiracetam）等用于臨床中[4-6]。目前，關于抗癲癇藥正在大量的研制中。

1.1 拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）

拉莫三嗪是一種苯三嗪類的廣譜抗癲癇和抗躁郁癥藥物，是一種治療癲癇局限性發(fā)作的輔助性藥物[7]。其作用機制是阻斷電壓依賴性鈉的通道，減少興奮性氨基酸的釋放。拉莫三嗪的蛋白結合率在55%，半衰期約15～30h，肝臟清除90%。常見的副作用是眩暈、復視、共濟失調、頭痛、抽搐、失眠或嗜睡等，嚴重時可能會出現(xiàn)皮疹、中毒性的表皮壞死溶解以及Stevens Johnson綜合癥等[8-12]。此外，部分患者伴有肝、腎衰竭、關節(jié)炎以及彌散性的血管內凝血（DIC）等超敏反應[13]。

1.2 奧卡西平（oxcarbazepine，OXC）

奧卡西平通過阻斷腦內電壓依賴性鈉離子通道，穩(wěn)定神經元細胞膜，抑制神經元重復放電并減少突觸沖動發(fā)放，減少紋狀體和皮層神經元的高電壓激活的鈣電流，從而減少皮質紋狀體突觸的谷氨酸能沖動的傳導[14]。其蛋白結合率在40%，半衰期約4～9h，70%肝臟清除。常見的副作用有嗜睡、頭昏、共濟失調、頭痛、惡心、嘔吐、眩暈、復視、低血鈉、皮疹等。研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增大患者發(fā)生低血鈉的可能性增大。此外，還有研究表明，服用奧卡西平單藥治療癲癇的孕婦，其后代沒有表現(xiàn)出畸形發(fā)生率增加[15]。

對于這些抗癲癇藥的選擇和用藥上，應當充分考慮藥物的基因多態(tài)性，合理的使用抗癲癇藥，采取個體化用藥的模式，從而提高癲癇的治療效果，減輕患者及其家庭的經濟負擔，提高患者的生活質量和家庭幸福。

2 基因多態(tài)性對抗癲癇藥物的作用研究

2.1 基因多態(tài)性決定著藥物的療效

抗癲癇藥大多通過和靶點蛋白進行結合而產生藥理作用。靶點蛋白多為細胞機制、受體或者酶。由于抗癲癇藥在藥物結合位點上存在不同，這也就導致了藥效存在個體的差異，也就出現(xiàn)了個體對于藥物不一樣的敏感性。最近有關研究證實，部分靶點蛋白發(fā)生的基因變異有可能同患者對于抗癲癇藥物的敏感性存在相關性。最近研究發(fā)現(xiàn)，苯妥英和奧卡西平能夠阻滯鈉通道來減少鈉內流，進而發(fā)揮抗癲癇的作用，他們的結合位點是神經細胞膜表面上電壓門控鈉通道里的α亞基[16]。而且α亞基基因的變異與癲癇的發(fā)病有著較大的關連，癲癇患者體內攜帶的α亞基明顯的高于普通人。對于攜帶等位基因的患者來說，其對于藥物的敏感程度存在著較大的差別，因此，對于攜帶等位基因的患者就需要根據(jù)個體的差異來進行劑量的選擇。

2.2 基因多態(tài)性對藥物代謝產生的影響

抗癲癇藥物在人體內的代謝，主要是由尿苷三磷酸葡萄糖醛（UGT）以及細胞色素氧化酶P450（CYP450）酶系介導。影響抗癲癇藥在體內代謝的一個重要因素就在于CYP450 的基因多態(tài)性?，F(xiàn)在，同具體的酶代謝相關基因的多態(tài)性位點基本確定。通過進行基因分型，便可知道相應酶代謝的能力?？拱d癇藥尤其是苯巴比妥、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、苯妥英鈉以及丙戊酸鈉的在體內代謝的過程里，CYP2C19和CYP2C9發(fā)揮著很大的作用。70%～90%苯妥英鈉多是由 CYP2C9 代謝，CYP2C19 則在代謝的過程中發(fā)揮著次級代謝酶的作用。而且，CYP2C19 的作用隨著藥物濃度的變化而變化。奧卡西平80%是由CYP3A4代謝的，CYP1A2、CYP2A6等也參與代謝的過程。代謝酶基因的多態(tài)性對于抗癲癇藥在體內的代謝有著一定的影響。多藥耐藥（MDR）的基因編碼在膜轉運體蛋白對于抗癲癇藥在人體內的分布與腸內吸收的過程發(fā)揮著一定的作用[17]。其中，P-糖蛋白（P-gp）對于抗癲癇藥的影響具體表現(xiàn)在藥物體內的分布過程。此外，除基因多態(tài)性因素之外，MDR-1基因的表達同癲癇的發(fā)作、抗癲癇藥的使用有著較大的關系。

2.3 基因多態(tài)性影響著評估的不良反應

基因水平存在的個體差異有將會導致個體在用藥后發(fā)生不良反應的可能性有大有小。其監(jiān)測范圍主要有藥效學以及藥代動力學等方面的遺傳學因素。通過對代謝酶以及相關的受體存在的個體差異，對個體出現(xiàn)的相關的不良反應事件存在的危害做出評估[18-20]。特異質反應同代謝酶間在基因多態(tài)性上存在著較大的關系，因此，用藥之前應當對患者的代謝相關基因做出檢測，從而達到預測的目的。正如前文介紹過的，CYP2C19和CYP2C9的基因多態(tài)性會對苯妥英鈉、苯巴比妥等的體內代謝產生作用[21-23]。而且，部分學者已經對群體藥代動力學展開了研究。他們依據(jù)CYP2C19和CYP2C9的不同基因型能夠對癲癇人群的血藥濃度與苯妥英鈉劑量間的關系進行研究，研究發(fā)現(xiàn)，不同基因型在苯妥英鈉用藥劑量和范圍上的差異[24-25]。這項研究已經在臨床上成為苯妥英鈉在CYP2C19和CYP2C9不同基因型人群中合理使用，避免不良反應發(fā)生的科學指導。endprint

2.4 檢測基因多態(tài)性的方法

抗癲癇藥物藥效的發(fā)揮受到多種基因編碼的蛋白的影響。隨著生物學的技術發(fā)展，給個體遺傳特性的發(fā)展提供了工具，即基因芯片技術。這種方法能夠通過簡單的檢測，便能夠系統(tǒng)的掌握藥物代謝和影響療效的代謝酶等的遺傳變異，從而通過對個體的遺傳特性進行系統(tǒng)的分析，制定獨特的用藥方案，進行個體化治療。目前，已對高血壓病的個體化藥物治療開發(fā)研制了相關的診斷型基因芯片，檢測抗高血壓藥物代謝相關酶（CYP2C9/2C19/2D6）以及藥物作用靶點（β受體和血管緊張素Ⅱ受體）的基因多態(tài)性，可用于對高血壓患者分型，指導臨床個體化用藥[26]。盡管當前，針對抗癲癇藥的個體化用藥基因芯片還未研制出來，但是，這將成為抗癲癇藥的重要研究方向，而且具有較高的實用價值和現(xiàn)實意義。

另外，一項新的研究表明，變態(tài)反應發(fā)生的個體，在抗癲癇藥代謝產物和代謝通路上同正常人間存在著差異。奧卡西平的過敏反應多是由奧卡西平及代謝物的特異與T細胞受體特異的基因表相結合而引起的。同時，拉莫三嗪也有類似的結果，即過敏反應同T細胞表面的淋巴細胞的相關抗原有關，而且T細胞受體的基因多態(tài)性可能會決定性的影響著藥物的過敏反應。

目前，癲癇作為一種神經系統(tǒng)的常見病，已經嚴重威脅著人們的身心健康以及生活質量，影響著患者的家庭幸福。通過本文發(fā)現(xiàn)，抗癲癇藥物的種類主要有五大類，而且療效和副作用各不同。盡管大部分患者能夠通過抗癲癇藥物取得最佳的治療，但是由于抗癲癇藥具有基因多態(tài)性，因此，我們應加大對抗癲癇藥的基因多態(tài)性研究，提高癲癇的治療效果。

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（收稿日期：2013-12-24）endprint