楊生輝，莫安薇，邱純，陳俊民，高允鎖，王琳

（海南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科1、設備處2，海南?？?570311）

·論著·

奧施康定聯(lián)合氯諾昔康治療骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的臨床觀察

楊生輝1，莫安薇1，邱純1，陳俊民1，高允鎖2，王琳1

（海南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科1、設備處2，海南?？?570311）

目的探討奧施康定聯(lián)合氯諾昔康治療骨轉(zhuǎn)移癌患者中重度疼痛的療效及安全性。方法將283例患者隨機分為兩組，實驗組(145例)接受奧施康定+氯諾昔康治療，對照組(138例)接受奧施康定治療。實驗組中氯諾昔康片的用法為8 mg bid，與奧施康定同日開始服用。實驗組及對照組中所有患者均使用奧施康定滴定，由10 mg q12 h開始使用，根據(jù)疼痛緩解程度進行劑量調(diào)整，達到疼痛緩解時(疼痛NRS評分≤3分)，維持治療直到觀察終點，觀察用藥10 d后兩組的鎮(zhèn)痛療效及不良反應。結(jié)果實驗組與對照組在用藥10 d內(nèi)所有患者疼痛明顯緩解。實驗組使用高劑量奧施康定人數(shù)比例為20%，而對照組為31.2%，實驗組高劑量人群比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。實驗組與對照組便秘發(fā)生率分別為14.5%和25.4%，實驗組便秘發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。但實驗組與對照組在頭昏、嘔吐、呼吸困難、排尿困難、轉(zhuǎn)氨酶增高等不良反應方面差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)論氯諾昔康聯(lián)合奧施康定可以控制骨轉(zhuǎn)移癌的疼痛；聯(lián)合用藥顯著減少了高劑量奧施康定使用的人數(shù)，氯諾昔康增加了其止痛效果，且減少了便秘的發(fā)生；奧施康定聯(lián)合氯諾昔康治療可作為臨床治療骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的一種較理想的治療選擇。

奧施康定；氯諾昔康；骨轉(zhuǎn)移癌；中重度癌痛；療效；不良反應

惡性腫瘤易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，骨是晚期腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位之一。疼痛是骨轉(zhuǎn)移癌的常見癥狀。當疼痛產(chǎn)生時，患者的睡眠、生活會受到一些影響，甚至患者的情緒、心理也會發(fā)生變化?？刂铺弁从兄诟纳苹颊叩纳尜|(zhì)量和延長患者的生存。在癌痛治療中藥物治療是最常用的治療方式，然而疼痛的發(fā)生是多因素參與的，單一種藥物在治療中很難獲得理想的治療效果或會產(chǎn)生難以忍受的不良反應，聯(lián)合用藥此時則為較理想的治療選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取海南省人民醫(yī)院2009年1月至2013年7月收治的283例晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者為研究對象。使用疼痛數(shù)字評價量表(Numerical rating scale，NRS)對疼痛程度進行評分，入選標準：年齡≥18歲；疼痛NRS評分≥4分；病理學檢查確診為惡性腫瘤；影像學檢查(CT或全身骨顯像)證實腫瘤骨轉(zhuǎn)移；能口服用藥；預計生存期在≥3個月；在使用兩種方式進行疼痛滴定過程中，未使用化療藥物或骨轉(zhuǎn)移灶放療或手術(shù)；所有患者均簽訂知情同意書。排除標準：原發(fā)性骨腫瘤者；對氯諾昔康、羥考酮過敏或有此類藥物禁忌者；有急慢性或嚴重支氣管哮喘或高碳酸血癥者；麻痹性腸梗阻者；合并顱內(nèi)高壓者；有出血傾向、止凝血功能不全者；急性胃腸道出血或潰瘍者；心功能或肝腎功能不全者及妊娠和哺乳婦女?；颊唠S機分為實驗組145例和對照組138例，實驗組中男性82例，女性63例，對照組中男性73例，女性65例，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。年齡為23～70歲，實驗組年齡為(52.0±11.0)歲，對照組年齡均值為(51.3±12.0)歲，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 疼痛評分由患者使用通用的疼痛數(shù)字評價量表(Numerical rating scale，NRS)根據(jù)自己疼痛程度，將疼痛量化(疼痛評分)。其中0分表示無痛；1～3分表示輕度疼痛；4～6分為中度疼痛；7～10分為重度疼痛。NRS降至≤3分，表示疼痛緩解。

1.2.2 治療方法實驗組采用奧施康定聯(lián)合氯諾昔康治療，對照組僅接受奧施康定治療。實驗組中氯諾昔康片(由浙江震元制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：4 mg/片)的用法為8 mg bid，與奧施康定片(由北京萌蒂藥業(yè)生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg/片，20 mg/片)同日開始使用，直至觀察終點。實驗組及對照組中所有患者均使用奧施康定滴定，由10 mg q12 h開始使用。由患者根據(jù)自己疼痛程度，使用疼痛數(shù)字評價量表(NRS)進行評分。如果有爆發(fā)性疼痛，給予嗎啡片或嗎啡注射液處理疼痛，根據(jù)癌痛治療原則每24 h進行調(diào)整奧施康定劑量，直到疼痛緩解，即NRS降至≤3分，24 h疼痛危象次數(shù)＜3，24 h內(nèi)需要解救藥物次數(shù)＜3次，即疼痛控制的3-3標準，達到疼痛緩解時(疼痛NRS評分≤3分)，維持治療直到觀察終點。給藥同時預防性給予緩瀉劑及止吐藥治療。若患者出現(xiàn)不可耐受的不良反應，則隨時停藥。

1.3 評價方法所有患者均持續(xù)給藥，觀察時間為給藥10 d后，即第11天清晨重新評估所有患者疼痛NRS評分，觀察其是否降至3分及以下并觀察達到疼痛緩解時患者所需的奧施康定的劑量。將患者每日所需使用奧施康定≤120 mg/d視為低劑量，＞120 mg/d視為高劑量。判斷疼痛緩解時實驗組與對照組奧施康定人群分布比例有無差異。

1.4 不良反應觀察治療過程中兩組患者的諸如頭昏、嘔吐、便秘、呼吸困難、排尿困難、轉(zhuǎn)氨酶增高等不良反應。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SAS 9.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，兩組療效及不良反應的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者疼痛控制情況比較實驗組與對照組在用藥10 d內(nèi)所有患者疼痛明顯緩解，疼痛NRS評分降至了3分及以下，符合疼痛控制的3-3標準。實驗組使用高劑量奧施康定(＞120 mg/d)例數(shù)為29例(20%)，低劑量奧施康定(≤120 mg/d)例數(shù)為116例(80%)，而對照組使用高劑量奧施康定例數(shù)為43例(31.2%)，低劑量例數(shù)95例(68.8%)，實驗組高劑量組人群比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.6420，P=0.0312＜0.05)。

2.2 不良反應實驗組便秘發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。但實驗組與對照組在頭昏、嘔吐、呼吸困難、排尿困難、轉(zhuǎn)氨酶增高等發(fā)生率上差異均無統(tǒng)計學意義，見表1。本研究中，未出現(xiàn)因不可耐受不良反應而停藥的病例。

表1 實驗組與對照組不良反應比較[例(%)]

3 討論

骨轉(zhuǎn)移癌的疼痛為慢性疼痛，常伴有爆發(fā)痛，對于晚期癌癥疼痛，常常需要中樞性鎮(zhèn)痛藥。羥考酮是一種強阿片類藥物，主要作用于μ和κ受體，具有獨特的雙相釋放技術(shù)，羥考酮緩釋片鎮(zhèn)痛起效快，控制疼痛12 h，能控制中至重度疼痛。其止痛不存在天花板效應，是一種很好的癌痛治療藥物[1]。劉勇等[2]認為奧施康定的鎮(zhèn)痛時間及效果不受年齡、性別和疼痛類型的影響。然而與炎癥性疼痛相比，骨轉(zhuǎn)移癌所致疼痛常需要更高的劑量才能獲得顯著的鎮(zhèn)痛作用[3-4]。奧施康定在鎮(zhèn)痛治療中的效果應得到肯定，然而單一的阿片類藥物治療在腫瘤所致骨疼痛的治療中往往不足[5-6]。

氯諾昔康是一種非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛強度明顯強于吡羅昔康和替諾昔康，它不抑制5-脂質(zhì)氧化酶活性，也不改變花生四烯酸向5-脂質(zhì)氧化酶的轉(zhuǎn)化途徑。它能夠抑制環(huán)氧化酶兩種異構(gòu)體的活性，進而抑制前列腺素的生物合成，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，也可抑制脊髓內(nèi)傷害性刺激的沖動傳導，從而發(fā)揮強烈的鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)，無論是奧施康定單藥治療還是奧施康定和氯諾昔康聯(lián)合應用，患者的疼痛均能緩解，兩種治療方式均能達到良好的止痛治療效果。然而聯(lián)合用藥，使高劑量奧施康定需求的人群比例明顯減小，氯諾昔康提高了奧施康定的止痛效果。沈偉等[8]發(fā)現(xiàn)，氯諾昔康與嗎啡聯(lián)用時，減少了嗎啡用量，嗎啡的副作用也相應減輕。一個多中心的臨床試驗結(jié)果表明，奧施康定與對乙酰氨基酚合用明顯減輕了骨轉(zhuǎn)移癌患者的疼痛程度，改善了患者的生存質(zhì)量，增加了患者的滿意度[9]。阿片類藥物與非甾體類抗炎藥物聯(lián)用提高了治療的療效，可能也在某種程度上減少了阿片類藥物的劑量。

本研究還發(fā)現(xiàn)，奧施康定便秘的發(fā)生率為25.4%，而聯(lián)合氯諾昔康治療時，便秘的發(fā)生率為14.5%，便秘發(fā)生率明顯下降(P＜0.05)，這可能與奧施康定大劑量需求人群減少，奧施康定用量減小有關(guān)。便秘是奧施康定常見的不良反應之一，大多患者常使用緩瀉劑等藥物減少便秘的發(fā)生，但是這是無法避免的，便秘發(fā)生后常增加患者痛苦，甚至引起腹壓增加，加大了心腦血管疾病的發(fā)生率，因而聯(lián)合氯諾昔康后便秘發(fā)生減少具有重要的意義。本研究中，實驗組與對照組的嘔吐、排尿困難、頭昏、呼吸困難、轉(zhuǎn)氨酶增高等不良反應的差異，無統(tǒng)計學意義。Ackerman等[10]發(fā)現(xiàn)奧施康定的副作用大多是可以慢慢耐受的。雷俊華等[11]也觀察到除便秘之外，其余不良反應隨時間延長也在逐漸耐受。Watson等[12]認為奧施康定的不良反應是可以預見的，個體化的劑量及避免出現(xiàn)阿片類藥物血藥濃度幅度動，可以最大限度地限制不良反應的發(fā)生率。

氯諾昔康增強了奧施康定的療效，聯(lián)合用藥減少了不良反應的發(fā)生，奧施康定聯(lián)合氯諾昔康治療可作為臨床治療骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的一種較理想的治療選擇。然而骨轉(zhuǎn)移癌的治療選擇中絕對不是僅此一種藥物或治療方式，單一的某種藥物或者某治療方式或許能控制疼痛，但常有難以避免的副作用，在癌痛治療中并不是最佳選擇，骨轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)或放療、抗焦慮藥等都不失為治療選擇之一，唑來膦酸能抑制因破骨活性增加而導致的骨吸收，其與奧施康定聯(lián)用在在骨轉(zhuǎn)移癌中的效果是肯定的[13]。聯(lián)合治療與個體化治療是癌痛治療的基本。在增加療效的同時，努力避免或減少治療帶來的不良反應，應作為癌痛治療的方向。

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Clinical observation of OxyContin combined with Lornoxicam for pain in patients with bone metastases.

YANG Sheng-hui1,MO An-wei1,QIU Chun1,CHEN Jun-min1,GAO Yun-suo2,WANG Lin1.Department of Medical Oncology1,Division of Equipment2,People's Hospital of Hainan Province,Haikou 570311,Hainan,CHINA

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of OxyContin combined with lornoxicam in the treatment of the moderate to severe pain in patients who suffered from bone metastases.MethodsA total of 283 patients were randomly divided into two groups.The experiment group(n=145)

OxyContin combined with Lornoxicam,and the control group(n=138)received only OxyContin.Lornoxicam was given 8 mg bid in experiment group at the same time as OxyContin was used.Initial dosage of OxyContin was 10 mg q12h for both groups.Dosage was adjusted according to the degree of pain relief(NRS score≤3).The efficacy and adverse reactions were observed 10 days after treatment.ResultsPatients in both groups got pain released within 10 days.The experiment group (20%)had a lower proportion who need high dosage of OxyContin,compared with the control group(31.2%),with statistically significant difference between the two groups(P＜0.05).The occurrence of constipation was also lower in experiment group(14.5%)than the control group(25.4%),with statistically significant difference(P＜0.05).The two groups showed no statistically significant difference in the incidence of adverse effects including faint,vomiting,dyspnea,dysuresia,and increased transaminase.ConclusionCombination of OxyContin and Lornoxicam has a significant reduction in proportion of high-dose populations,which enhances the analgesic effect and reduces the incidence of constipation,and serves as a better therapeutic choice for the pain in patients with bone metastase in clinic.

Oxycontin;Lornoxicam;Bone metastases;Moderate to severe pain;Efficacy;Adverse effects

R738.1

A

1003—6350(2014)03—0335—03

2013-10-09)

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.03.0130

王琳。E-mail：wanglin7209@163.com