吳君心 陳惠琴

作者單位：350014 福州 福建省腫瘤醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院 福建省腫瘤醫(yī)院放療科

專家論壇

從“做減法”的角度看直腸癌放射治療

吳君心 陳惠琴

作者單位：350014 福州 福建省腫瘤醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院 福建省腫瘤醫(yī)院放療科

吳君心，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任福建省腫瘤醫(yī)院放療科主任，福建醫(yī)科大學(xué)兼職教授。兼任福建省抗癌協(xié)會(huì)放射腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員（第6屆、第7屆），中國(guó)老年腫瘤學(xué)會(huì)放療專業(yè)委員會(huì)副主任委員，福建省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤放射治療分會(huì)副主任委員，福建省抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員及胃腸專業(yè)委員會(huì)常委，《中華放射腫瘤學(xué)雜志》、《中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志》等雜志編委。主要研究方向?yàn)閻盒阅[瘤放射治療的臨床和基礎(chǔ)研究，包括消化道腫瘤、乳腺癌、淋巴瘤、神經(jīng)腫瘤。目前承擔(dān)福建省青年科技人才創(chuàng)新項(xiàng)目、福建省自然科學(xué)基金項(xiàng)目、福建省衛(wèi)生系統(tǒng)中青年骨干項(xiàng)目等多項(xiàng)科研基金資助項(xiàng)目。榮獲福建省職工優(yōu)秀技術(shù)創(chuàng)新成果一等獎(jiǎng)、福建省科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。近年來(lái)在SCI雜志及中文核心期刊發(fā)表論文20余篇。

直腸腫瘤；放射治療；化學(xué)治療；綜合治療

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤。隨著飲食習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化，國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)均顯示其發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)。2013年CRC已躍居美國(guó)第4位常見(jiàn)腫瘤及第2位腫瘤死因［1］。2009年我國(guó)CRC發(fā)病率達(dá)29.44/10萬(wàn)，位居我國(guó)常見(jiàn)腫瘤的第3位，死亡率達(dá)14.23/10萬(wàn)，位居腫瘤死因的第5位［2，3］。當(dāng)前，根治性手術(shù)仍是直腸癌的主要治療手段，然而直腸癌一經(jīng)發(fā)現(xiàn)常常已是中晚期，加之腫瘤位置深，直腸表面被覆腹膜不完善甚至缺如，腫瘤與周圍許多重要器官、血管、神經(jīng)毗鄰，根治性手術(shù)難度大，局部復(fù)發(fā)較為常見(jiàn)［4］。放射治療可提高手術(shù)的R0切除率，預(yù)防局部復(fù)發(fā)，提高局控率。為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)結(jié)直腸癌診療工作，2010年衛(wèi)生部頒布的《結(jié)直腸癌診療規(guī)范》規(guī)定：Ⅱ期、Ⅲ期直腸癌推薦行術(shù)前放療或術(shù)前同步放化療；局部晚期不可手術(shù)直腸癌（T4）必須行同步放化療，放化療后重新評(píng)估，爭(zhēng)取手術(shù)［5］。

直腸癌輔助治療的重要性日益提升，很多研究探討在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加放療劑量、增加化療藥物以提高療效，即“做加法”。然而，近年來(lái)全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）的推廣，再加以術(shù)前放療，使得局部中晚期直腸癌（Ⅱ期、Ⅲ期）的局部復(fù)發(fā)率明顯下降［6］，術(shù)前或術(shù)后放化療有了明確獲益［7，8］。因此，在不影響綜合治療效果的情況下能否“做減法”是目前直腸癌研究的方向之一。

1 直腸癌放射治療適應(yīng)證：T3N0M0能否不做放射治療？

T3N0直腸癌是否需要接受術(shù)后輔助放療是目前臨床研究熱點(diǎn)之一。INT 0114研究［9］認(rèn)為直腸癌低危者（T1～2N+，T3N0）和高危者（T3N+，T4）在5年局部失控率（local recurrent，LR）（9%vs 18%，RR=2.2，P＜0.001）及7年的總生存率（overall survival，OS）上（70%vs 45%，RR=2.1，P＜0.001）有明顯差異，提示T3N0等低?；颊咴谥委熒蠎?yīng)區(qū)別于高危者。韓國(guó)學(xué)者［7］分析了151例ⅡA期直腸癌TME術(shù)后化療基礎(chǔ)上加與不加放療，結(jié)果顯示術(shù)后化療組（chemotherapy，CT）及術(shù)后放化療組（chemo-radiotherapy，CRT）5年局部復(fù)發(fā)率分別為3.4%和9.0%，P=0.348，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者［8］回顧性分析141例pT3N0M0直腸癌TME術(shù)后患者，包括術(shù)后單純化療、術(shù)后放化療兩組，結(jié)果顯示CT組與CRT組5年OS（83.3%vs 72.4%，P=0.931）和5年局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率（81.7%vs 74.5% P=0.157），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，發(fā)現(xiàn)部分T3N0M0患者TME術(shù)后化療基礎(chǔ)上，可能不需要使用放射治療，特別是術(shù)前CEA水平正常、淋巴結(jié)清掃數(shù)目大于15枚、腫瘤腸周脂肪未受侵犯的低危患者。

目前臨床上關(guān)于直腸癌局部復(fù)發(fā)高危因素的研究日益增多，Nissan等［6］認(rèn)為T2～3N0直腸癌患者年齡大于70歲、術(shù)前CEA水平升高、術(shù)后證實(shí)周圍淋巴血管浸潤(rùn)是術(shù)后局部復(fù)發(fā)高危因素。Zhu等［10］分析了122例T3N0直腸癌，認(rèn)為腫瘤位置低（距肛門≤5cm）、分子標(biāo)志物p21低表達(dá)、CD44v6高表達(dá)是其局部復(fù)發(fā)高危因素。Kim等［7］認(rèn)為環(huán)周切緣（circumferential resection margin，CRM）是T3N0患者局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素。因此，對(duì)于上段直腸癌（距肛門≥10 cm）、術(shù)前CEA水平正常（＜5 ng/ml）、CRM陰性、無(wú)不良組織學(xué)特征（無(wú)血管、淋巴管或神經(jīng)浸潤(rùn)、直徑小于3 cm、高分化和中分化）、淋巴結(jié)清掃數(shù)目大于15枚，TME術(shù)后可考慮不做放療，但還需前瞻性隨機(jī)研究加以明確。

2 直腸癌放射治療分割模式：短程放療

直腸癌術(shù)前新輔助放療的優(yōu)勢(shì)在于：⑴術(shù)前照射區(qū)血供良好，腫瘤相對(duì)富氧，對(duì)放射線敏感；⑵控制亞臨床病灶，降低術(shù)中腫瘤種植和術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；⑶可減少腫瘤體積，實(shí)現(xiàn)術(shù)前“降期”，利于完全切除以及提高保肛率；⑷與術(shù)后放療相比，小腸照射范圍小，放療毒副反應(yīng)較輕。因此，術(shù)前放療+化療是中晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式［4］。德國(guó)CAO/ARO/AIO-94Ⅲ期臨床試驗(yàn)［11，12］對(duì)比術(shù)前放化療與術(shù)后放化療并進(jìn)行11年隨訪，結(jié)果表明前者較后者提高了局控率且降低胃腸道的放療毒副反應(yīng)，術(shù)前放化療10年累積局部復(fù)發(fā)率為7.1%，低于傳統(tǒng)術(shù)后放化療的10.1%（P=0.048），確立了Ⅱ期、Ⅲ期直腸癌術(shù)前新輔助放化療的標(biāo)準(zhǔn)。目前，常規(guī)的術(shù)前新輔助放療方案主要為長(zhǎng)程同步放化療（long-course chemo-radiotherapy，LCCRT）（放療總劑量為DT45～50.4 Gy，1.8～2.0 Gy/次，1天1次，每周5次，共5周。同步進(jìn)行5-FU或希羅達(dá)化療，放療與手術(shù)的間隔時(shí)間為6～8周），該方法已在美國(guó)廣泛推行。而在北歐地區(qū)則主要采用術(shù)前短程高劑量方案（short-course chemo-radiotherapy，SCRT）（DT25 Gy，5 Gy/次，1天1次，共5天，放療與手術(shù)的間隔時(shí)間不超過(guò)1周）。

瑞典的一項(xiàng)納入1 147例可切除直腸癌病例的隨機(jī)對(duì)照研究［13，14］對(duì)比了cT1～3期直腸癌SCRT與單純手術(shù)的療效，結(jié)果顯示SCRT較單純手術(shù)有明顯生存獲益，但該設(shè)計(jì)并非采用TME手術(shù)。荷蘭的CKVO95-04試驗(yàn)［15，16］在TME手術(shù)基礎(chǔ)上采用相同設(shè)計(jì)方案并進(jìn)行維持長(zhǎng)達(dá)12年的隨訪，結(jié)果表明SCRT+TME比單純TME雖未見(jiàn)生存期延長(zhǎng)，但明顯提高局控率。而對(duì)于術(shù)前長(zhǎng)程放療與短程放療的比較，目前國(guó)際上主要有兩項(xiàng)研究，一是波蘭［17，18］納入的312例cT3～4可切除直腸腺癌，研究結(jié)果表明SCRT與LCCRT在4年OS（67.2%vs 66.2%，P=0.960）、無(wú)病生存率（disease free rate，DFS）（58.4%vs 55.6%，P=0.820）、LR（9.0%vs 14.2%，P=0.170）、嚴(yán)重晚期并發(fā)癥的發(fā)生率（10.1%vs 7.1%，P=0.360）上均未見(jiàn)明顯差異，但LCCRT組因加用化療，早期的胃腸道反應(yīng)明顯高于SCRT組（18.2%vs 3.2%，P＜0.001）。另一項(xiàng)是RTOG 01.04的研究［19］，該隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入了326例cT3Nx直腸腺癌，結(jié)果顯示SCRT及LCCRT二者在3年LR（7.5%vs 4.4%，95%CI=-2.1～8.3，P=0.24）、5年OS（74%vs 70%，HR=1.12，95%CI=0.76～1.67，P=0.62）、遠(yuǎn)期放療毒副反應(yīng)（5.8%vs 8.2%，P=0.53）均未見(jiàn)明顯差異。因此，在獲取相同的局控率、生存率的基礎(chǔ)上，術(shù)前短程高劑量放療具有快捷、方便、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)。

當(dāng)然，短程放療只適用于可手術(shù)的T3直腸癌患者，不適用于T4患者。由于放療與手術(shù)的間隔時(shí)間不超過(guò)1周，目前報(bào)道顯示多數(shù)短程放療后通常沒(méi)有降期效應(yīng)，故其在降期、提高R0切除率、增加保肛率上并無(wú)優(yōu)勢(shì)?？紤]到降期、提高保肛率等因素，目前長(zhǎng)程同步放化療仍是主流模式。Graf等［20］對(duì)1 316例采用SCRT的中低位直腸癌進(jìn)行分析，結(jié)果顯示放療與手術(shù)間隔時(shí)間至少需要10 d才能產(chǎn)生明顯的腫瘤退縮達(dá)到降期效應(yīng)，但手術(shù)并發(fā)癥可能明顯增加。進(jìn)一步延長(zhǎng)放療與術(shù)后的間隔時(shí)間是否具有可行性？目前，瑞典正在進(jìn)行StockholmⅢ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)［21］，具體方案為：⑴25 Gy/5f，放療與手術(shù)間隔1周；⑵25 Gy/5f，放療與手術(shù)間隔≥4周；⑶50 Gy，1.8～2.0 Gy/f，放療與手術(shù)間隔≥4周。中期的研究結(jié)果顯示，三組方案的保肛率分別為63.6%、59.2%和72.3%，提示似乎延長(zhǎng)放療與手術(shù)間歇期并沒(méi)有增加保肛率，但最終的結(jié)論以及是否延長(zhǎng)生存期仍需進(jìn)一步大量臨床數(shù)據(jù)支持。

綜合上述分析，當(dāng)前術(shù)前長(zhǎng)程放療仍是主流模式，特別是低位直腸癌，能達(dá)到降期、提高R0切除率的目的。對(duì)于可手術(shù)的直腸癌（T3），術(shù)前短程放療具有快捷、方便、費(fèi)用低的優(yōu)勢(shì)，可以有選擇地使用。

3 直腸癌放射治療照射區(qū)范圍

直腸癌治療局部區(qū)域失敗部位主要為骶前區(qū)、吻合口附近或會(huì)陰部、髂血管淋巴結(jié)以及真骨盆內(nèi)其他部位，真骨盆外（髂總及腹主動(dòng)脈旁）較少?gòu)?fù)發(fā)［22～24］。Roels等［22］和RTOG共識(shí)［25］指出直腸癌放療的臨床治療區(qū)（clinical target volume，CTV）主要包括瘤床（吻合口）、直腸系膜區(qū)、骶前區(qū)、髂內(nèi)血管及周圍淋巴結(jié)引流區(qū)、坐骨直腸窩/肛門括約肌、會(huì)陰手術(shù)瘢痕等。

目前臨床上常用的直腸癌CTV上界為L(zhǎng)5/S1椎體之間，下界為腫瘤下緣下3 cm（術(shù)前放療）或閉孔下緣（Dixon手術(shù)后）或會(huì)陰手術(shù)瘢痕金屬外標(biāo)記下1～1.5 cm（Mile′s術(shù)后）［26］。放療對(duì)小腸早期及晚期功能有一定影響，當(dāng)部分小腸受照射劑量高于15 Gy，急性放射性腸炎的發(fā)生率明顯提高，特別是部分cT3直腸腺癌患者采用術(shù)前SCRT，急性放射性腸炎的發(fā)生率明顯高于LCCRT［27，28］。Nijkamp等［29］等分析了114例直腸癌TME術(shù)后復(fù)發(fā)部位并建立了三維模型，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陰性者復(fù)發(fā)均位于S2～S3間隙水平以下，淋巴結(jié)陰性且CRM陰性者，僅1例復(fù)發(fā)部位在S2～S3間隙水平以上。若CTV上界降至S2～S3椎體之間水平，接受SCRT常規(guī)三野等中心放療者，小腸V15將降低65%，接受SCRT-調(diào)強(qiáng)放射治療者（intensity modulated radiation therapy，IMRT），V15平均降低80%。研究結(jié)果提示淋巴結(jié)陰性且CRM陰性者的CTV上界可以降到S2～S3間隙水平。但該研究病例數(shù)少，這種定義靶區(qū)的方法，目前國(guó)內(nèi)外尚未形成共識(shí)，需要進(jìn)一步研究。

4 圖像引導(dǎo)放射治療減少直腸癌靶區(qū)擴(kuò)邊

ICRU 83號(hào)報(bào)告［30］指出，由于器官運(yùn)動(dòng)和擺位誤差等因素，為避免“漏靶”，CTV需外擴(kuò)一定邊界，即內(nèi)擴(kuò)邊（internal margin，IM）和擺位擴(kuò)邊（set-up margin，SM），形成PTV。根據(jù)臨床相關(guān)研究及治療經(jīng)驗(yàn)，通常直腸癌放療靶區(qū)PTV是在CTV基礎(chǔ)上左右、頭足、前后均勻外擴(kuò)10 mm而形成［29］。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，利用錐形束（cone-beam CT，CBCT）實(shí)施圖像引導(dǎo)放射治療（image-guided radiation therapy，IGRT），減少分次間以及分次內(nèi)擺位誤差，探討減少擺位擴(kuò)邊［31～33］，其最終目的在于提高放療的精確度。筆者利用加速器機(jī)載的CBCT離線分析了直腸癌放療患者的分次間擺位誤差，發(fā)現(xiàn)在無(wú)CBCT引導(dǎo)下，直腸癌CTV擺外擴(kuò)邊在左右、頭足、前后方向建議分別擴(kuò)邊5 mm、15 mm、10 mm，而在CBCT引導(dǎo)下配合六自由度床校正擺位誤差，CTV外擴(kuò)邊SM在左右、頭足、前后向均只需擴(kuò)邊3 mm［31］。加大拿學(xué)者亦利用CBCT離線分析了24例俯臥位直腸癌放療患者分次內(nèi)及分次間的擺位誤差［32］。研究結(jié)果認(rèn)為綜合考慮分次間及分次內(nèi)擺位誤差，CTV應(yīng)在左右、頭足、前后向分別外擴(kuò)5.0 mm、5.0 mm、7.0 mm形成PTV。利用CBCT在線校正直腸癌患者擺位誤差，減少靶區(qū)擴(kuò)邊，可望降低正常組織的損傷。

5 小結(jié)

放射治療是直腸癌綜合治療的重要組成部分，術(shù)前放化療是T3～4N+M0局部晚期直腸癌治療的標(biāo)準(zhǔn)模式。對(duì)于T3患者，短程放療是術(shù)前放療的可選擇方式；對(duì)于不伴有高危因素的pT3N0M0者，術(shù)后放療可能是不必要的。通過(guò)應(yīng)用精確放療和在線校正技術(shù)，可減少正常組織的照射劑量，減少放療毒副反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。

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［2014-11-05收稿］［2014-12-03修回］［編輯 阮萃才］

R735.3+7

A

1674-5671（2014）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.04.03

國(guó)家臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目；福建省臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目

吳君心。E-mail：junxinwu@126.com