劉曉華,韓 曼,杜劍青

(1.陜西中醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室,陜西咸陽 712046; 2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與病理生理學(xué)系,陜西西安 710061)

大鼠孤束核內(nèi)代謝型谷氨酸受體亞型7和8對心臟傷害性感受的調(diào)控作用

劉曉華1,韓 曼1,杜劍青2

(1.陜西中醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室,陜西咸陽 712046; 2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與病理生理學(xué)系,陜西西安 710061)

目的:探討孤束核(NTS)內(nèi)第3組代謝型谷氨酸受體(mGlu Rs)及其亞型7和8對心臟-軀體運動反射(CMR)的影響,闡明NTS內(nèi)第3組m Glu Rs及其亞型在心臟傷害性信息調(diào)控中的作用。方法:40只SD大鼠隨機分為4組,L-(＋)-2-amino-4-phosphonobutyric acid(L-AP4)組,NTS內(nèi)分別微量注射第3組mGlu Rs激動劑L-AP4 0.1、1.0、10.0和20.0 nmol;N,N’-diphenylmethyl-1,2-ethanediamine(AMN082)組,分別注射mGlu Rs7激動劑AMN082 1、2和4 nmol;(S)-3,4-dicarboxyphenylglycine(DCPG)組,分別注射m Glu Rs8激動劑DCPG 4、6和8 nmol;(RS)-α-methylserine-O-phosphate(MSOP)組,分別注射第3組m GluRs拮抗劑MSOP 20和100 nmol,并于不同時間分別注射MSOP(20 nmol)＋L-AP4(10 nmol)、MSOP(20 nmol)＋AMN082(2 nmol)和MSOP(20 nmol)＋DCPG(6 nmol)。觀察各組大鼠CMR的改變。結(jié)果:與對照比較,LAP4組和AMN082組CMR減少(P＜0.05);DCPG組CMR增加(P＜0.05);MSOP組注射20 nmol MSOP后CMR無改變(P＞0.05),注射100 nmol MSOP后CMR增加(P＜0.05);注射20 nmol MSOP后再注射L-AP4 或AMN082,CMR無改變(P＞0.05)。結(jié)論:大鼠NTS內(nèi)第3組mGlu Rs對心臟傷害性信息有緊張性抑制作用,mGluR7有抑制作用,而mGluR8有易化作用。

孤束核;心臟-軀體運動反射;代謝型谷氨酸受體

本課題組以往的研究[1]證明:孤束核(nucleus tractus solitaries,NTS)聯(lián)合部對辣椒素誘發(fā)的心臟傷害性感受有易化調(diào)控作用,代謝型谷氨酸受體(metabotropic glutamate receptors,m Glu Rs)介導(dǎo)NTS的下行易化作用。不同的mGluRs亞型在傷害性感受中的作用不盡相同。迄今為止,NTS內(nèi)m Glu Rs亞型在心臟傷害性感受中的作用尚不清楚。m Glu Rs屬于G蛋白偶聯(lián)受體,8種m Glu Rs共分為3組,mGluR7和8屬于第3組mGluRs,通過抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性使環(huán)磷酸腺苷減少;或增強G蛋白偶聯(lián)受體對腺苷酸環(huán)化酶的激活,增加環(huán)磷酸腺苷的生成以改變鈣通道和鉀通道電流引起慢超極化[2]。研究[3-6]表明:8種m Glu Rs在NTS內(nèi)突觸前和突觸后均有表達,其中第3組m Glu Rs主要表達在內(nèi)臟傳入神經(jīng)元。第3組m Glu Rs主要作用于位于突觸前的自身受體,通過減少谷氨酸的釋放抑制突觸傳遞。最近有研究[7-8]報道:m Glu R7和m Glu R8在大鼠腦部的不同核團對氨基酸遞質(zhì)[(谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)]有不同的作用。谷氨酸是NTS內(nèi)重要的興奮性遞質(zhì), 而GABA是重要的抑制性遞質(zhì)[9-10]。因此m Glu R7 和m Glu R8可能因其各自對谷氨酸和GABA釋放的作用不同而對心臟傷害性感受產(chǎn)生不同調(diào)節(jié)作用。第3組m Glu Rs的總效應(yīng)取決于其興奮性和抑制性受體亞型作用的平衡。本實驗在觀測第3組mGluRs對心臟傷害性感受總的調(diào)控作用后,進一步觀察m Glu R7和m Glu R8對心包腔內(nèi)注射辣椒素誘發(fā)的心臟-軀體運動反射(cardiac-somatic motor reflex,CMR)的影響。

1 材料與方法

1.1 主要試劑和儀器辣椒素(美國Sigma公司)溶于吐溫80和無水乙醇(按1∶1比例混合)溶液中,配制成1 g·L－1的貯存液,實驗時用生理鹽水稀釋至所需濃度1 mg·L－1;第3組m Glu Rs激動劑L-(＋)-2-amino-4-phosphonobutyric acid(LAP4)、m Glu Rs拮抗劑(RS)-α-methylserine-O-phosphate(MSOP)、m Glu R7激動劑(N,N’-diphenylmethyl-1,2-ethanediamine(AMN082)和m Glu R8激動劑(S)-3,4-dicarboxyphenylglycine (DCPG)均購自英國Tocris Cookson公司,用人工腦脊液(artificial cerebrospinal fluid,ACSF)溶解。BL-420生物信號采集與分析系統(tǒng)(成都泰盟生物科技有限公司),壓力換能器(成都泰盟生物科技有限公司),蠕動泵(BT100-2J)(保定蘭格恒流泵有限責(zé)任公司),小動物呼吸機(DW3000-B型)(淮北正華生物儀器設(shè)備有限公司),大鼠腦立體定位儀(日本Narishige公司),生物顯微鏡(BX51)(日本Olympus公司)。

1.2 動物分組及處理方法選用40只健康雄性SD大鼠,體質(zhì)量260～330 g,由西安交通大學(xué)實驗動物中心提供。隨機分為以下各組:L-AP4組, NTS內(nèi)分別微量注射L-AP4 0.1、1.0、10.0和20.0 nmol;AMN082組,NTS內(nèi)分別微量注射AMN082 1、2和4 nmol;DCPG組,NTS內(nèi)分別微量注射DCPG 4、6和8 nmol;MSOP組,NTS內(nèi)分別微量注射MSOP 20或100 nmol,并于不同時間點分別注射20 nmol MSOP＋10 nmol L-AP4、20 nmol MSOP＋2 nmol AMN082、20 nmol MSOP＋6 nmol DCPG。各激動劑給藥間隔時間為1 h,拮抗劑在給激動劑前5 min給藥。每種藥物核團注射劑量均為0.1μL。

1.3 手術(shù)方法實驗動物稱質(zhì)量后以初始劑量的戊巴比妥鈉(45～55 mg·kg－1)腹腔注射麻醉。取俯臥位,暴露左側(cè)背斜方肌,記錄背斜方肌肌電(myoelectricity,EMG)。再取仰臥位,行氣管插管術(shù),右側(cè)頸動脈插管監(jiān)測動脈血壓,左側(cè)頸靜脈插管以便在整個實驗過程中以戊巴比妥鈉維持麻醉(10～15 mg·kg－1·h－1)。以動脈血壓和瞳孔直徑監(jiān)測實驗動物麻醉深度。①心包插管術(shù):左側(cè)上胸部第1～3肋軟骨處行開胸術(shù),暴露胸腺。中線處分離胸腺,暴露心包膜。玻璃分針尖端(直徑0.5 mm)在心包膜上扎開一個小孔,將一支長12～14 cm遠端有數(shù)個小洞的硅膠管(內(nèi)徑0.020 mm、外徑0.037 mm)經(jīng)此孔插入心包約2 cm,縫合胸腺和各層胸壁組織以固定心包插管。②NTS內(nèi)微量注射:將大鼠固定于腦立體定位儀上,剪開枕骨處頭皮,鈍性分離附著于枕骨處的肌肉,暴露枕骨。微型電鉆鉆透枕骨后,用咬骨鉗剝離部分顱骨,在閂部水平去除硬腦膜和軟腦膜。實驗中藥物注射位點以寫翮(第4腦室尾側(cè)最后點)為零坐標(biāo)(相當(dāng)于前囟后14.3 mm水平),左側(cè)旁開0.5～0.8 mm,吻側(cè)0～0.5 mm,腦表面下0.5～0.8 mm。微量注射使用尖端與玻璃微電極相連的0.5μL微量注射器(Hamilton,Reno,Nevada, USA),微電極尖端直徑約50～100μm。微量注射速度為0.1μL·30 s－1。根據(jù)以往研究以及預(yù)實驗選擇藥物的劑量。

1.4 EMG反應(yīng)的記錄同芯電極以30°的角度插入大鼠左側(cè)背斜方肌,記錄其EMG信號,根據(jù)肌肉大小調(diào)節(jié)電極插入深度,一般約為1.5～1.7 mm。以EMG作為反映CMR的觀察指標(biāo)。

1.5 實驗方案手術(shù)完畢2～3 h,待動物狀態(tài)穩(wěn)定后記錄EMG基線活動60 s,NTS內(nèi)微量注射ACSF 0.1μL,15 min后心包腔內(nèi)注射辣椒素(0.655 nmol·0.2 m L－1),1 min后回抽并沖洗心包4～6次,同時記錄EMG 60～65 s。50 min后NTS內(nèi)注射m Glu Rs不同的拮抗劑,15 min后心包腔內(nèi)注射辣椒素,1 min后回抽并沖洗心包,同時記錄EMG 60～65 s,觀察藥物對EMG活動的影響。間隔1 h后心包腔內(nèi)注射辣椒素0.2 m L,觀察EMG恢復(fù)情況。觀察拮抗劑對激動劑作用的影響時,拮抗劑在給激動劑注射前5 min注射,其余同上所述。

EMG以反應(yīng)中的放電單位總數(shù)計算,以每只大鼠自身NTS內(nèi)注射ACSF后的EMG反應(yīng)為對照,將其定義為100%,計算注射藥物后的EMG變化的百分比并進行統(tǒng)計。每次實驗中EMG變化率小于20%則視為藥物對EMG無影響。

實驗結(jié)束后,NTS微量注射位點原位微注射2%膀胺天藍100 n L,以標(biāo)記藥物注射位點以及擴散范圍。10 min后靜脈內(nèi)注入過量戊巴比妥鈉(100 mg·kg－1)深麻大鼠,經(jīng)左心室插管至升主動脈,先用50 m L生理鹽水快速灌注沖洗血液,再用10%甲醛溶液約200 m L灌流固定。灌流結(jié)束后取腦組織,放置于10%的甲醛固定液中室溫固定4 h,再轉(zhuǎn)移到20%的蔗糖溶液中4℃沉糖48 h。待組織沉糖完全后進行冰凍切片,片厚30μm,行尼氏染色,顯微鏡下根據(jù)Paxinos and Watson大鼠腦圖譜進一步確定注射位點。見圖1(插頁一)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。EMG變化百分率以x ±s表示,給藥前后比較采用單因素重復(fù)測量方差分析。藥物的量效關(guān)系采用線性回歸分析并計算半數(shù)有效劑量(50%effective dose,ED50)。

2 結(jié)果

2.1 NTS內(nèi)微量注射L-AP4和MSOP后CMR的變化NTS聯(lián)合部微量注射第3組mGluRs激動劑L-AP4 0.1 nmol后,EMG與對照比較無差異(P＞0.05),注射1.0、10.0和20.0 nmol后,隨著L-AP4劑量的增加EMG反應(yīng)均明顯下降(P＜0.05),且呈劑量依賴關(guān)系(r＝0.918,P＝0.032,ED50＝10.2 nmol)。見表1。

NTS內(nèi)單獨微量注射20 nmol MSOP,心包腔內(nèi)辣椒素誘發(fā)的EMG反應(yīng)分別為對照的(99.6 ±3.0)%,CMR無明顯改變(P＞0.05);注射100 nmol MSOP后,EMG反應(yīng)為對照的(157.2± 9.5)%,CMR明顯增加(P＜0.05)。

NTS內(nèi)微量注射第3組m Glu Rs拮抗劑MSOP 20 nmol后,再注射L-AP4 10 nmol,EMG反應(yīng)從(40.6±7.8)%上升到(105.0±10.0)%,即MSOP拮抗了L-AP4對CMR的抑制作用(P＜0.05)。見圖2A。

表1 NTS內(nèi)注射激動劑后EMG活動變化的百分比Tab.1 Percentages of EMG changes after intra-NTS injection of agonists

2.2 NTS內(nèi)微量注射AMN082后CMR的變化NTS內(nèi)微量注射m Glu R7激動劑AMN082 1、2和4 nmol后,與對照比較,CMR均下降(P＜0.05),且呈劑量依賴性的抑制(r＝0.966,P＝0.034,ED50＝1.69 nmol)。見表1。NTS內(nèi)先注射MSOP 20 nmol后再注射AMN082 2 nmol, EMG活動從(37.1±7.5)%上升到(99.0± 3.0)%(P＜0.05),MSOP拮抗了AMN082的抑制作用。見圖2B。

2.3 NTS內(nèi)微量注射DCPG后CMR的變化NTS內(nèi)注射4 nmol mGlu R8選擇性激動劑DCPG, CMR無明顯的改變(P＜0.05)。注射6或8 nmol DCPG后,EMG反應(yīng)均增加(P＜0.05)。見表1。NTS內(nèi)先微量注射20 nmol MOSP再注射6 nmol DCPG,EMG反應(yīng)從(157.2±9.5)%下降到(92.0±4.6)%,DCPG的易化作用消失(P＜0.05)。見圖2C。

圖2 NTS內(nèi)微量注射第3組mGluRs激動劑和拮抗劑后EMG實例圖Fig.2 Examples of EMG after intra-NTS microinjection of groupⅢm Glu Rs antagonists and agonistsA:EMG activities after NTS microinjection of ACSF,L-AP4 and MSOP＋L-AP4;B:EMG activities after NTS microinjection of ACSF, AMN082 and MSOP＋AMN082;C:EMG activities after NTS microinjection of ACSF,DCPG and MSOP＋DCPG.

3 討 論

本文作者以往的研究[1]表明:NTS內(nèi)m Glu Rs參與介導(dǎo)NTS對心臟誘發(fā)的肌肉痛覺過敏的調(diào)控。同時有證據(jù)[3]表明:NTS內(nèi)第3組m Glu Rs主要表達在內(nèi)臟傳入神經(jīng)元。因此,本研究對NTS內(nèi)第3組m Glu Rs及其亞型m Glu R7和m Glu R8對心臟誘發(fā)的肌肉痛覺過敏的下行調(diào)控作用的進一步研究表明:NTS內(nèi)第3組mGluRs參與CMR的下行調(diào)控;NTS內(nèi)mGluR7、mGluR8對CMR有相反的調(diào)控作用,m Glu R7有抑制作用,而m Glu R8有易化作用。

NTS內(nèi)谷氨酸通過作用于離子型和代謝型受體介導(dǎo)興奮的傳遞[11-12]。m Glu Rs屬于G蛋白偶聯(lián)受體,根據(jù)序列相似性、激動劑的作用強度次序和胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機理,8種m Glu Rs分為3組。研究[13-14]表明:mGluRs對炎癥誘發(fā)的脊髓超興奮的產(chǎn)生是必需的,并且mGlu Rs的激活參與行為學(xué)反應(yīng)痛覺過敏的形成。但m Glu Rs在心臟傷害性感受中的作用尚不清楚。第3組mGluRs主要表達在NTS內(nèi)的內(nèi)臟傳入神經(jīng)元。第3組mGlu Rs的4種受體亞型作用于突觸前,調(diào)節(jié)谷氨酸和GABA的釋放,其總的效應(yīng)取決于其興奮性和抑制性受體亞型作用的平衡。本實驗中大劑量MSOP (100 nmol)單獨注射到NTS內(nèi)對CMR有明顯的易化作用,說明NTS內(nèi)的第3組m Glu Rs有緊張性活動,這種緊張性活動通過抑制谷氨酸的釋放減弱NTS對CMR的下行易化作用。小劑量MSOP (20 nmol)單獨注射對CMR無明顯影響,但可以有效地拮抗m Glu Rs和m Glu R7的作用。上述結(jié)果提示MSOP的拮抗效應(yīng)不是心臟傷害性信息易化作用的結(jié)果。

本研究中NTS內(nèi)微量注射第3組mGluRs激動劑L-AP4抑制了CMR,且這種作用被第3組mGluRs拮抗劑MSOP阻斷,提示第3組mGlu Rs對心臟傷害性感受的總體效應(yīng)為抑制。本結(jié)果與以前的研究[15]結(jié)果一致。Naugebauer等[15]發(fā)現(xiàn):第3組mGluRs激動劑L-AP4抑制機械傷害性刺激誘發(fā)的脊髓-丘腦通路的信息傳遞,減少辣椒素誘發(fā)的中樞敏化。

對第3組mGluRs亞型在痛覺調(diào)控方面的研究是在各受體亞型選擇性激動劑出現(xiàn)以后開始的。研究[7]顯示:mGluR7的激活抑制谷氨酸的釋放。所以,本文作者推測m Glu R7對CMR的抑制作用主要是由于其抑制NTS內(nèi)谷氨酸緊張性釋放,進而減弱NTS的下行易化作用使脊髓水平的傷害性感受信息受到抑制。本實驗中第3組mGluRs拮抗劑MSOP拮抗了L-AP4和AMN082的抑制作用,表明這種抑制效應(yīng)是第3組mGluRs特異性的。

研究[7,16]表明:全身或者中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)給予mGluR8激動劑DCPG對機械傷害性刺激、熱刺激和神經(jīng)病理痛有抗傷害感受作用,且這種作用可以被中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)內(nèi)注射m Glu Rs拮抗劑阻斷。本實驗中NTS內(nèi)注射mGluR8激動劑DCPG對心臟傷害性感受有易化作用,這種差異可能是由于DCPG的作用依賴于其作用部位的功能。在PAG內(nèi)DCPG激活延腦頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)下行抑制系統(tǒng)進而抑制傷害性信息在脊髓的傳遞;在NTS內(nèi),DCPG通過激活NTS下行易化通路進而加強傷害性信息在脊髓的傳遞。在PAG內(nèi)mGluR8表達于GABA能神經(jīng)元和谷氨酸能神經(jīng)元的突觸前,其激活抑制GABA的釋放,而易化谷氨酸的釋放。因此,本文作者推測NTS 內(nèi)m Glu R8激動劑DCPG的易化作用可能是通過抑制了GABA能中間神經(jīng)元對下行到脊髓的投射神經(jīng)元的抑制作用(即去抑制)而實現(xiàn)的,如此激活NTS內(nèi)下行易化通路使傷害性信息在脊髓的傳遞加強,但該假設(shè)仍需要進一步的實驗來驗證。

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Regulation of metabotropic glutamate subtype 7 and 8 receptors in nucleus tractus solitarius in cardiac nociception in rats

LIU Xiao-hua1,HAN Man1,DU Jian-qing2
(1.Department of Physiology,Shaanxi University of Chinese Medicine,Xianyang 712046,China; 2.Department of Physiology and Pathophysiology,School of Medical Sciences,Xi’an Jiaotong University Xi’an 710061,China)

Objective To explore the role of metabotropic glutamate receptors(mGluRs)groupⅢand its subtypes mGlu R7 and mGlu R8 in nucleus tractus solitarius(NTS)in cardiac-somatic motor reflex(CMR),and to clarify the modulation role of mGluRⅢand its subtypes in NTSin cardiac nociceptoion.Methods40 SD rats were randomly divided into L-AP4 group,microinjection of m GluRsⅢagonist L-AP4 0.1,1.0,10.0 or 20.0 nmol in NTS; AMN082 group,microinjection of m GluR7 agonist AMN082 1,2 or 4 nmol;DCPG group,microinjection of mGluR8 agonist DCPG 4,6 or 8 nmol;MSOP group,microinjection of mGluRⅢantagonist MSOP 20 or 100 nmol,20 nmol MSOP＋410 nmol L-AP,20 nmol MSOP＋2 nmol AMN082,20 nmol MSOP＋6 nmol DCPG.The changes of CMR of the rats in various groups were observed.ResultsCompared with control,theCMR in L-AP4 and AMN082 groups was decreased(P＜0.05);the CMR in DCPG group was increased(P＜0.05);the CMR in MSOP group after injection of 20 nmol MSOP had no change(P＞0.05);the CMR in MSOP group after injection of 100 nmol MSOP was increased(P＜0.05);the CMR in MSOP group after injection of 20 nmol MSOP followed L-AP4 or AMNO82 had no change(P＞0.05).ConclusionThe groupⅢmGluRs in the NTS play an inhibitory role in cardiac nociception,and m Glu R7 has anti-nociceptive effects while m Glu R8 has pronociceptive effects.

nucleus tractus solitarius;cardiosomatic motor reflex;metabotropic glutamate receptors

R338

A

2014-01-28

國家自然科學(xué)基金資助課題(31171068)

劉曉華(1980－),女,陜西省旬邑縣人,講師,理學(xué)博士,主要從事心血管生理基礎(chǔ)方面的研究。

杜劍青(Tel:029-82657490-802,E-mail:dujianq＠m(xù)ail.xjtu.edu.cn)

1671-587Ⅹ(2014)05-0920-05

10.13481/j.1671-587x.20140502