牛小平，劉少鋒，汪潤(rùn)芝

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院 消化內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

非糜爛性反流病(NERD)是胃食管反流病(gastro-oesophageal reflux disease, GERD)的最常見(jiàn)類(lèi)型，約占GERD的70%[1]。NERD具有慢性復(fù)發(fā)性?xún)A向，其對(duì)質(zhì)子泵抑制劑(proton-pump inhibitor, PPI)療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于反流性食管炎(erosive esophagitis, RE)患者，目前認(rèn)為內(nèi)臟高敏感性是NERD對(duì)PPI療效差的重要原因之一[2-3]。新近研究表明，神經(jīng)肽參與了內(nèi)臟痛覺(jué)高敏機(jī)制。本研究對(duì)NERD患者血清P物質(zhì)(substance P，SP)和降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)水平進(jìn)行檢測(cè)，探討其變化特點(diǎn)及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入25例已經(jīng)我院確診的NERD患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：有典型的胃食管反流癥狀如燒心、反酸、胸骨后疼痛等臨床癥狀，并通過(guò)胃鏡檢查均無(wú)食管潰瘍、糜爛、紅腫、充血等鏡下表現(xiàn)，動(dòng)態(tài)pH值檢測(cè)Demeester評(píng)分>14.72。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并消化系統(tǒng)腫瘤者、不能正確表達(dá)病情、不愿接受量表調(diào)查等患者。

NERD組男9例，女16例，平均年齡(47.62±5.67)歲;另設(shè)健康對(duì)照組16例，為本院門(mén)診同期健康體檢者，男5例，女11例，平均年齡(45.31±6.55)歲。兩組性別構(gòu)成比(χ2=0.098,P>0.05)、年齡(t=1.198,P>0.05)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 GerdQ量表調(diào)查 對(duì)所有入組的NERD患者均進(jìn)行GerdQ評(píng)分，量表包括4個(gè)反流正相關(guān)癥狀問(wèn)題：燒心、反流、癥狀對(duì)睡眠的影響，患者需要服用非處方藥來(lái)緩解癥狀的情況；2個(gè)反流負(fù)相關(guān)癥狀的問(wèn)題：上腹痛和惡心。每項(xiàng)分別記0～3分，總分≥8分考慮存在胃食管反流，評(píng)分越高，胃食管反流癥狀越嚴(yán)重[4]。

1.2.2 血清SP、CGRP監(jiān)測(cè) 所有受試者及健康對(duì)照均空腹靜脈取血2 ml，立即分離血清存放于-20℃冰箱待測(cè)。SP、CGRP均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Diaclone公司，具體操作按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，采用美國(guó)ELX-800酶標(biāo)儀測(cè)定。

2 結(jié)果

NERD患者血清組SP、CGRP水平明顯高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，NERD患者血清神經(jīng)肽SP與GerdQ評(píng)分的相關(guān)系數(shù)r=0.766，P<0.001,呈正相關(guān)；CGRP與GerdQ評(píng)分的相關(guān)系數(shù)r=0.464，P<0.05，呈正相關(guān)。說(shuō)明血清SP及CGRP表達(dá)越高，NERD患者癥狀越重。

表1 NERD患者及健康對(duì)照組SP、CGRP水平變化

3 討論

NERD的治療目標(biāo)是：緩解癥狀、提高生活質(zhì)量、預(yù)防復(fù)發(fā)和防治并發(fā)癥。但目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，僅有20%～30%的NERD患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療有效，明顯低于RE患者。NERD具有慢性復(fù)發(fā)性?xún)A向，尤其是部分PPI療效差患者，不斷在門(mén)診反復(fù)就診、檢查、開(kāi)藥，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而且大量浪費(fèi)了醫(yī)療資源[5-6]。目前認(rèn)為NERD與RE不同的發(fā)病機(jī)制可能導(dǎo)致了二者對(duì)PPI的反應(yīng)也不同，闡明NERD發(fā)病機(jī)制無(wú)疑對(duì)其治療有著重要指導(dǎo)意義。眾多研究發(fā)現(xiàn)[7-8]，內(nèi)臟高敏感性是NERD一個(gè)重要的病理生理機(jī)制，PPI制劑能夠有效治療酸堿反流，但不能解決內(nèi)臟高敏感性，可能是NERD患者對(duì)PPI療效差的重要原因之一。

神經(jīng)肽P物質(zhì)(SP)及降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)是兩種主要的促炎癥感覺(jué)性神經(jīng)肽，共存于脊髓背根神經(jīng)元的初級(jí)傳入神經(jīng)元中，共同參與傷害性信息的傳遞和痛覺(jué)的產(chǎn)生，屬痛覺(jué)一級(jí)傳遞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)胃腸激素的釋放及消化功能也起著重要的調(diào)節(jié)作用。SP和CGRP的過(guò)度表達(dá)可改變C類(lèi)纖維的膜電位，使機(jī)械敏感纖維感覺(jué)閾值下降，也使對(duì)機(jī)械刺激不敏感的“沉默型”纖維獲得機(jī)械敏感性，同時(shí)使脊髓后角突觸環(huán)路出現(xiàn)神經(jīng)容量增加、細(xì)小纖維橫截面增大等可塑性改變，造成脊髓高興奮性持續(xù)存在，產(chǎn)生疼痛記憶，從而影響食管內(nèi)臟感覺(jué)。SP和CGRP參與消化道高敏感性發(fā)病機(jī)制最早由M?nnikes H[9]在功能性消化不良疾病中提出。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)[10]，在腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)患者腸黏膜中SP和CGRP表達(dá)明顯增加，認(rèn)為SP和CGRP可能參與了IBS內(nèi)臟高敏機(jī)制。國(guó)外新近研究發(fā)現(xiàn)[11]，NERD患者食道黏膜SP和CGRP表達(dá)也明顯增加，且與疼痛感覺(jué)閾值呈明顯負(fù)相關(guān)，推測(cè)SP、CGRP可能共同參與NERD內(nèi)臟高敏機(jī)制。目前有關(guān)食管內(nèi)臟高敏感性和神經(jīng)遞質(zhì)、離子通道及受體參與調(diào)控的機(jī)制還處于起步階段[12]。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)NERD 患者血清神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)SP及CGRP檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，NERD患者血清SP及CGRP明顯高于健康對(duì)照組，推測(cè)SP及CGRP可能參與了NERD內(nèi)臟高敏機(jī)制。本研究還發(fā)現(xiàn)，在NERD患者中，SP及CGRP表達(dá)與GerdQ評(píng)分呈明顯正相關(guān)，即神經(jīng)肽表達(dá)越高，反流癥狀越重，進(jìn)一步說(shuō)明SP及CGRP可能共同參與了NERD的發(fā)病機(jī)制。

總之，本研究通過(guò)檢測(cè)SP及CGRP在NERD患者血清的表達(dá)，探討神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)在NERD內(nèi)臟高敏機(jī)制中的作用，該研究將為NERD內(nèi)臟高敏的發(fā)生機(jī)制提出新的理論依據(jù)，并為NERD的藥物開(kāi)發(fā)提供新的分子靶點(diǎn)。

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