何江江李益明莊 妍吳 蔚劉曉霞金 佳鄭紅淑朱國(guó)蘭胡善聯(lián)

（1上海市衛(wèi)生發(fā)展研究中心 上海 200040；2復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 上海 200040;3博福-益普生（天津）制藥有限公司 天津 300384）

肢端肥大癥術(shù)前使用生長(zhǎng)抑素類似物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究

何江江1李益明2莊 妍2吳 蔚2劉曉霞2金 佳3鄭紅淑3朱國(guó)蘭3胡善聯(lián)1

（1上海市衛(wèi)生發(fā)展研究中心 上海 200040；2復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 上海 200040;3博福-益普生（天津）制藥有限公司 天津 300384）

通過回顧性臨床研究，開展生長(zhǎng)抑素類似物（蘭瑞肽和奧曲肽）在上海地區(qū)用于肢端肥大癥術(shù)前治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。收集到上海某三甲醫(yī)院2009年1月1日-2013年6月30日的89例肢端肥大癥患者的病史檔案資料。研究結(jié)果顯示，蘭瑞肽和奧曲肽用于中國(guó)人群的臨床療效(IGF-I水平)控制達(dá)標(biāo)情況相當(dāng)，且與純手術(shù)組不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；藥品干預(yù)組的治療費(fèi)用明顯高于純手術(shù)組，但在干預(yù)組中，蘭瑞肽組相對(duì)于奧曲肽組具有一定的成本優(yōu)勢(shì)。

肢端肥大癥；術(shù)前治療；生長(zhǎng)抑素類似物；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)；回顧性研究

肢端肥大癥是一種罕見但病情嚴(yán)重、且為慢性和漸進(jìn)性的內(nèi)分泌紊亂疾病[1]。在國(guó)外，如果外科手術(shù)成功率估計(jì)可能很低的話，生長(zhǎng)抑素類似物（SMS）被建議作為首要的治療方法。如果手術(shù)沒有得到控制，生長(zhǎng)抑素類似物就可以作為手術(shù)后的輔助性治療手段?，F(xiàn)行治療肢端肥大癥的有效藥物主要有最佳臨床治療效果的兩種生長(zhǎng)抑素類似物的奧曲肽（octreotide）和蘭瑞肽（lanreotide）[2]。目前這兩類藥物在中國(guó)主要用于術(shù)前短期治療，以提高手術(shù)成功率、減少手術(shù)并發(fā)癥。Freda等人[3]認(rèn)為，蘭瑞肽和奧曲肽具有相等的療效，然而長(zhǎng)期、終身使用生長(zhǎng)抑素類似物十分昂貴，所以這兩種藥物術(shù)前治療肢端肥大癥的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義和決策參考價(jià)值。

1 資料與方法

利用上海地區(qū)肢端肥大癥患者的回顧性治療數(shù)據(jù)開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究，將從抽樣醫(yī)院抽取的用蘭瑞肽和奧曲肽進(jìn)行術(shù)前治療的患者為研究對(duì)象。由于中國(guó)肢端肥大癥病例數(shù)量極少，所以本研究通過擴(kuò)大回顧性數(shù)據(jù)的收集年限來增加樣本量，收集樣本醫(yī)院2009年1月1 日-2013年6月30日的所有肢端肥大癥患者的病史檔案資料。納入與排除標(biāo)準(zhǔn)如下：

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 進(jìn)行經(jīng)蝶骨垂體摘除術(shù)的肢端肥大癥患者；

1.1.2 使用單一蘭瑞肽或奧曲肽進(jìn)行術(shù)前治療的肢端肥大癥患者，且沒有結(jié)合使用生長(zhǎng)激素受體拮抗劑（培維索孟pegvisomant）和多巴胺受體興奮劑（溴隱亭Bromocriptine）；

1.1.3 性別不限；

1.1.4 年齡在18-70歲之間。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 沒有進(jìn)行經(jīng)蝶骨垂體摘除手術(shù)的肢端肥大癥患者；

1.2.2 大于70歲，小于18歲；

1.2.3 用多種藥物治療的肢端肥大癥患者。

根據(jù)疾病過程持續(xù)時(shí)間、術(shù)前使用生長(zhǎng)抑素類似物的次數(shù)、腫瘤體積（mm3）、IGF-I值（ug/ L）、OGTT GH(mU/L)的最低值，以及使用生長(zhǎng)抑素類似物之前的隨機(jī)GH等變量，從統(tǒng)計(jì)角度來匹配單純手術(shù)組（術(shù)前未使用生長(zhǎng)抑素類似物）、蘭瑞肽組（蘭瑞肽治療后進(jìn)行手術(shù)）和奧曲肽組（奧曲肽治療后進(jìn)行手術(shù)）的可比性。

1.3 成本指標(biāo)和結(jié)果指標(biāo)的確定

由于中國(guó)肢端肥大癥患者數(shù)量極少，且尚未建立注冊(cè)登記體系，考慮回顧性數(shù)據(jù)收集范圍，本次研究所有成本指標(biāo)均基于醫(yī)療資源的利用，即從衛(wèi)生服務(wù)提供角度，重點(diǎn)關(guān)注直接醫(yī)療成本，包括藥品成本、診療費(fèi)、檢查費(fèi)、住院費(fèi)用、手術(shù)費(fèi)用以及其他醫(yī)療干預(yù)措施所引起的成本。干預(yù)藥品的術(shù)前使用療程與價(jià)格信息如下：蘭瑞肽（40m g）：?jiǎn)蝺r(jià)3980元/支，1.4小時(shí)起效，術(shù)前使用一般1-3個(gè)月，每14天注射一支；奧曲肽（20mg）：?jiǎn)蝺r(jià)9724元/支，奧曲肽（30mg）：?jiǎn)蝺r(jià)13263元/支，7天起效，術(shù)前使用一般1-3個(gè)月，每28天注射一支（上述單價(jià)信息截至2012年5月1日）。而結(jié)果指標(biāo)，基于回顧性臨床數(shù)據(jù)很難獲得終點(diǎn)指標(biāo)—質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）相關(guān)信息，本研究?jī)H利用中間指標(biāo)（臨床療效）的改變來解釋最終結(jié)果的變化，主要基于IGF-1值變化的總體治愈率（測(cè)量時(shí)間：手術(shù)后3個(gè)月；治愈標(biāo)準(zhǔn)：IGF-1值恢復(fù)到正常范圍為控制達(dá)標(biāo)），本研究IGF-1測(cè)量參考值采用復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院2009版IGF-1參考值標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 分析方法

基于肢端肥大癥患者使用蘭瑞肽或奧曲肽進(jìn)行術(shù)前治療的效果比較，運(yùn)用成本最小化分析(CMA)開展經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

1.5 敏感性分析

鑒于不同藥品規(guī)格和術(shù)前治療時(shí)間（次數(shù)）對(duì)治療費(fèi)用的影響，根據(jù)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果，對(duì)干預(yù)藥品規(guī)格和術(shù)前治療次數(shù)進(jìn)行敏感度分析。

1.6 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析

利用EXCEL2007和SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件來進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。

2 研究結(jié)果

2.1 抽樣患者病史資料的基本情況及均衡性比較

樣本醫(yī)院2009年1月-2013年6月89例病例病史中，35例（39.3%）為純手術(shù)治療組，36例(40.4%) 為蘭瑞肽術(shù)前用藥再手術(shù)治療組，18 例(20.2%)為奧曲肽術(shù)前用藥再手術(shù)治療組。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，三組治療方案的病例性別、年齡、病程時(shí)間、用藥前IGF-1值、用藥前GH值、內(nèi)外科及術(shù)后住院天數(shù)、用藥前腫瘤體積、術(shù)前腫瘤體積以及用藥組腫瘤體積變化的差異，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組治療方案內(nèi)科住院天數(shù)均為一周左右，外科住院天數(shù)為兩周左右，術(shù)后住院一周左右，具體結(jié)果見表1。以上統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果說明，三組樣本間具有良好的均衡性。

2.2 三種治療方案臨床療效比較結(jié)果

將三種治療方案的臨床療效分為控制達(dá)標(biāo)和未控制，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，三組之間療效控制達(dá)標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。

2.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果

在藥物治療的干預(yù)組（奧曲肽、蘭瑞肽）與對(duì)照組（純手術(shù)治療）的臨床產(chǎn)出（如控制達(dá)標(biāo)情況）相同或很類似時(shí)，我們選擇成本最小化分析方法開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究[4]。由表3和表4所示，在排除生長(zhǎng)抑素類似物藥品費(fèi)用的情況下，三組人均住院費(fèi)用無論內(nèi)科、外科還是住院總費(fèi)用，均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在包含術(shù)前治療的生長(zhǎng)抑制素類似物藥品費(fèi)用情況下，實(shí)際人均生長(zhǎng)抑素類似物治療費(fèi)用，蘭瑞肽組低于奧曲肽組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；實(shí)際人均醫(yī)療總費(fèi)用，奧曲肽組和蘭瑞肽組均高于純手術(shù)組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過組間比較，最小二乘方（LSD）參數(shù)檢驗(yàn)顯示，蘭瑞肽組和奧曲肽組治療費(fèi)用無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.108）；中位數(shù)（M e d i a n）非參數(shù)檢驗(yàn)蘭瑞肽組治療費(fèi)用低于奧曲肽組（P=0.037）。

根據(jù)生長(zhǎng)抑素類似物術(shù)前治療規(guī)范和價(jià)格信息，其標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間（3個(gè)月、6個(gè)月）和規(guī)格（中國(guó)上市的奧曲肽有兩個(gè)規(guī)格20m g、30m g，單價(jià)不一樣）是總治療費(fèi)用的主要影響因素。為進(jìn)一步判斷成本最小化分析結(jié)果的穩(wěn)定性，本研究進(jìn)行了術(shù)前標(biāo)化治療時(shí)間和規(guī)格的敏感度分析，即分別在治療時(shí)間3個(gè)月和6個(gè)月節(jié)點(diǎn)時(shí)，合并當(dāng)前在中國(guó)上市的蘭瑞肽和奧曲肽規(guī)格信息，判斷人均醫(yī)療總費(fèi)用變化情況。蘭瑞肽術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)治療3個(gè)月和6個(gè)月的藥品費(fèi)用分別為23880元和47760元，奧曲肽（20mg）術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)治療3個(gè)月和6個(gè)月的藥品費(fèi)用分別為29172元和58344元，奧曲肽（30mg）術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)治療3個(gè)月和6個(gè)月的藥品費(fèi)用分別為39789元和79578元。由表5所示，生長(zhǎng)抑素類似物術(shù)前干預(yù)組的人均醫(yī)療總費(fèi)用均高于純手術(shù)組，且不受標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間和規(guī)格因素的影響；蘭瑞肽組和奧曲肽組的組間比較結(jié)果顯示：（1）標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間為3個(gè)月，奧曲肽采用20mg規(guī)格時(shí)，經(jīng)L S D參數(shù)檢驗(yàn)（P=0.759）和Median非參數(shù)檢驗(yàn)（P=0.130），蘭瑞肽組和奧曲肽組的人均醫(yī)療總費(fèi)用均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；奧曲肽采用30mg規(guī)格時(shí)，經(jīng)LSD參數(shù)檢驗(yàn)（P=0.016）和Median非參數(shù)檢驗(yàn)（P=0.000），蘭瑞肽組和奧曲肽組的人均醫(yī)療總費(fèi)用均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，蘭瑞肽組低于奧曲肽組。（2）標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間為6個(gè)月，奧曲肽采用20mg規(guī)格時(shí)，LSD參數(shù)檢驗(yàn)蘭瑞肽組和奧曲肽組治療費(fèi)用無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.171），Median非參數(shù)檢驗(yàn)蘭瑞肽組治療費(fèi)用低于奧曲肽組（P=0.000）；奧曲肽采用30mg規(guī)格時(shí)，LSD參數(shù)檢驗(yàn)（P=0.000）和Median非參數(shù)檢驗(yàn)（P=0.000），均顯示奧曲肽組治療費(fèi)用高于蘭瑞肽組。綜上結(jié)果，標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間較短（3個(gè)月）時(shí)，奧曲肽無論采用20mg還是30mg的規(guī)格，蘭瑞肽沒有顯示治療費(fèi)用上成本優(yōu)勢(shì)，隨著標(biāo)化治療時(shí)間延長(zhǎng)至6個(gè)月時(shí)，逐漸顯示出蘭瑞肽的成本優(yōu)勢(shì)，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果同時(shí)也顯示蘭瑞肽相對(duì)單價(jià)較高的奧曲肽（30mg）用于肢端肥大癥術(shù)前治療更具成本優(yōu)勢(shì)。

表1 人口學(xué)特征變量和基礎(chǔ)臨床指標(biāo)的均衡性比較

表2 肢端肥大癥三種治療組的控制達(dá)標(biāo)情況

表3 肢端肥大癥三種治療組人均費(fèi)用比較（排除生長(zhǎng)抑素類似物費(fèi)用）(單位：元)

表4 肢端肥大癥三種治療組人均費(fèi)用比較（包含生長(zhǎng)抑素類似物費(fèi)用）(單位：元)

表5 術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間和奧曲肽使用規(guī)格對(duì)人均醫(yī)療總費(fèi)用敏感性分析

3 討論

3.1 結(jié)果總結(jié)

通過回顧性臨床研究，兩組用于術(shù)前治療的生長(zhǎng)抑素類似物的臨床療效相當(dāng)，且與純手術(shù)組無顯著差異，與部分文獻(xiàn)結(jié)果[5, 6]相同。關(guān)于肢端肥大癥術(shù)前用藥的必要性，2011年AACE指南中已推薦術(shù)前使用生長(zhǎng)抑素類似物可降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)（C級(jí)證據(jù)），增加生化指標(biāo)緩解率（B級(jí)證據(jù)），國(guó)內(nèi)很多專家亦推薦短期用藥后再手術(shù)的治療模式?；谂R床療效的比較結(jié)果，選用了成本最小化分析開展此次藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究，結(jié)果顯示：排除生長(zhǎng)抑素類似物藥品費(fèi)用，蘭瑞肽組、奧曲肽組和純手術(shù)組三組之間治療成本無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；考慮生長(zhǎng)抑素類似物藥品費(fèi)用后，藥品干預(yù)組的治療費(fèi)用明顯高于純手術(shù)組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。基于本次真實(shí)世界中的數(shù)據(jù)收集，肢端肥大癥患者實(shí)際發(fā)生的人均治療費(fèi)用，蘭瑞肽組低于奧曲肽組。為了驗(yàn)證“蘭瑞肽組相對(duì)于奧曲肽組在肢端肥大癥患者術(shù)前治療上的成本優(yōu)勢(shì)”這一結(jié)果的穩(wěn)定性，敏感度分析結(jié)果顯示，純手術(shù)組人均治療費(fèi)用明顯低于藥品干預(yù)組的結(jié)果是穩(wěn)定的，但蘭瑞肽相對(duì)于奧曲肽的成本優(yōu)勢(shì)是受上述兩個(gè)因素影響的，蘭瑞肽在長(zhǎng)期使用和與奧曲肽使用30mg規(guī)格相比時(shí)更具成本優(yōu)勢(shì)。

3.2 結(jié)果外推性與研究局限性

基于回顧性臨床病史資料開展的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，結(jié)果具有較好的外部效應(yīng)，然而應(yīng)用回顧性臨床資料開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)也存在一定局限性，如選擇性偏倚的控制，混雜因素的配比，數(shù)據(jù)缺失的回訪收集，療效指標(biāo)的設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，服藥次數(shù)的隨意性控制等問題，建議開展前瞻性觀察研究，豐富臨床決策證據(jù)。

其次，關(guān)于方法學(xué)方面，考慮到數(shù)據(jù)收集的可獲得性，目前仍是站在衛(wèi)生服務(wù)提供者的角度開展研究，決策時(shí)必須考慮社會(huì)學(xué)影響。如果采用社會(huì)學(xué)角度，那么非醫(yī)療直接成本相關(guān)事件以及其度量指標(biāo)也需納入到成本最小化分析中，當(dāng)前在中國(guó)上市的蘭瑞肽相對(duì)于奧曲肽每月多一次治療過程，其產(chǎn)生的間接成本，如交通成本、時(shí)間成本等可能會(huì)對(duì)“蘭瑞肽相對(duì)奧曲肽用于肢端肥大癥術(shù)前治療具有成本優(yōu)勢(shì)”這一結(jié)論產(chǎn)生影響。

最后，本研究的成本數(shù)據(jù)僅來自上海市，中國(guó)其他省市使用本次研究結(jié)果時(shí)，應(yīng)考慮資源使用類型和相對(duì)單位成本水平的差異。從回顧性研究的環(huán)境或研究群體所獲得的療效和經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果，其他地區(qū)在研究轉(zhuǎn)化前都需要經(jīng)當(dāng)?shù)刈C實(shí)。

4 結(jié)論

在本次蘭瑞肽和奧曲肽用于肢端肥大癥術(shù)前治療的回顧性經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究中，顯示出這兩類生長(zhǎng)抑素類似物的術(shù)前治療效果相當(dāng)，依據(jù)樣本醫(yī)院實(shí)際發(fā)生的直接醫(yī)療費(fèi)用數(shù)據(jù)，從衛(wèi)生服務(wù)提供者的角度考慮，蘭瑞肽相對(duì)于奧曲肽更具成本優(yōu)勢(shì)。敏感度分析顯示，蘭瑞肽的成本優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在術(shù)前治療時(shí)間延長(zhǎng)的基礎(chǔ)上，同時(shí)建議盡早上市長(zhǎng)效蘭瑞肽和開展前瞻性觀察研究。

[1] Melmed S. Acromegaly [published erratum appears in N Engl J Med 2007 Feb 22; 356 (8): 879]. N Engl J Med 2006 Dec 14; 355 (24): 2558-73.

[2] Melmed S, Colao A, Barkan A, et al. Guidelines for acromegaly management: an update. J Clin Endocrinol Metab 2009 May; 94 (5): 1509-17.

[3] Freda PU, Katznelson L, van der Lely AJ, Reyes CM, Zhao S, Rabinowitz D. Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90(8), 4465-4473 (2005).

[4] Chinese Pharmaceutical Association Pharmacoeconomic Committee. China Guidelines for Pharmacoeconomic Evaluations (2011) . Available at online: http:// www.ispor.org/PEguidelines/source/China-Guidelinesfor-Pharmacoeconomic-Evaluations_2011_Chinese.pdf. 2011-05-19.

[5] Shen M, Shou X, Wang Y, et al. Effect of presurgical long-acting octreotide treatment in acromegaly patients with invasive pituitary macroadenomas: a prospective randomized study[J]. Endocr J, 2010,57(12):1035-1044.

[6]Plockinger U, Quabbe H J. Presurgical octreotide treatment in acromegaly: no improvement of final growth hormone (GH) concentration and pituitary function. A long-term case-control study[J]. Acta Neurochir (Wien), 2005,147(5):485-493, 493.

（本欄目責(zé)任編輯：劉允海）

Pharmacoeconomic Evaluation on the Preoperative Treatment of Acromegaly with Somatostatin Analogues in Shanghai

Jiangjiang He1, Yiming Li2, Yan Zhuang2, Wei Wu2, Xiaoxia Liu2,Jia Jin3, Hongshu Zheng3, Guolan Zhu3, Shanlian Hu1(1Shanghai Health Development Research Center, Shanghai, 200040,2Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai, 200040,3Beaufour-Ipsen (Tianjin) Pharmaceutical Co. Ltd, Tianjin, 300384 )

This study evaluated the pharmacoeconomic effect of preoperative treatment of acromegaly in Shanghai by using Octreotide and Lanreotide through retrospective clinical study. The medical records of 89 acromegaly patients in a sampling hospital were collected during January 1, 2009 to June 30, 2013. Both Lanreotide and Octreotide were proven to be effective and fairly equivalence in lowering the level of IGF-I in the preoperative treatment of Chinese patients with acromegaly, and there was no signifi cant difference from the sole surgery group. The costs of treatment per patient of the sole surgery group was obviously lower than those of the drug intervention groups, however, the Lanreotide group had a cost-effective advantage over the Octreotide group.

acromegaly, preoperative treatment, somatostatin analogues, pharmacoeconomics, retrospective study

F840.684 C913.7

A

1674-3830(2014)2-52-5

10.369/j.issn.1674-3830.2014.2.15

2014-1-12

何江江，助理研究員，博士在讀，主要研究方向：衛(wèi)生政策與體系評(píng)價(jià)，社區(qū)衛(wèi)生策略，藥物政策與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。