朱 虹 賈竑曉△ 何瑞榮 卜 力 張燕敏 許 英

目前對精神分裂癥治療結局的評價正由既往癥狀緩解的單維度評價方式變?yōu)橥瑫r考慮癥狀緩解程度、功能水平和精神衛(wèi)生健康狀況的綜合評價方式。因此對藥物療效的判定也應采取上述的綜合評價方式［1］。生活質量是評價功能水平和精神衛(wèi)生健康狀況的重要指標［2］。認知功能是精神分裂癥治療結局的重要預測因子［3］。因此從認知功能、生活質量和精神癥狀可以綜合評定藥物對精神分裂癥治療結局的影響。由于既往多從單一角度的評價方式評定奧氮平的療效，影響對其綜合治療效果的認識，為此本研究以氟哌啶醇為對照，以隨機開放的方法觀察奧氮平改善精神分裂癥患者的認知功能、生活質量和精神癥狀的療效。

1 對象與方法

1.1 對象 被試為北京安定醫(yī)院2007年6月－2009年6月的住院及門診患者，使用ICD－10診斷標準確診為精神分裂癥，并符合入組標準者，共60例，其中男性37人，女性23人。入組標準:①臨床診斷符合ICD－10精神分裂癥診斷標準;②年齡18～45歲;③病程≤10年;④初中以上文化程度;⑤能配合完成實驗研究;⑥無神經系統(tǒng)慢性疾病、精神活性物質濫用和近3個月內無電休克治療史者;⑦入組前1個月未系統(tǒng)應用奧氮平或氟哌啶醇治療;⑧在仔細閱讀完知情同意書，對其中內容充分理解并自愿情況下，患者家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 采用隨機數字表的隨機方法 將60名受試者隨機分為兩組，分別給予奧氮平(禮來制藥有限公司生產，商品名:再普樂)和氟哌啶醇片(上海九福藥業(yè)有限公司生產)治療。藥物在一個月加至最大劑量，其后根據患者的耐受情況調整劑量?；颊咴趯嶒炦^程中不預防性給予鹽酸苯海索，只在出現(xiàn)錐體外系反應時，給予2～4mg/d治療。入組后分別在基線期、第8周、第16周和第24周進行陽性與陰性癥狀評定量表(PANSS)、認知功能、生活質量與滿意度量表。全部療程為24周。采用盲法評估，由不知道患者分組和用藥情況的研究醫(yī)生進行認知功能測查和PANSS評分，生活質量和滿意度由患者自評。以與基線相比的各時點認知功能、生活質量與滿意度量表評分的變化為主要觀察指標，以與基線相比的各時點PANSS評分的變化為次要觀察指標。

1.2.2 臨床精神癥狀評定 采用PANSS量表進行評定［4］。生活質量和滿意度評估:采用生活質量和滿意度自評問卷(Q－LES－Q)進行評估［5］。問卷要求患者對近7天自身滿意度進行評估，共設16個條目，涵蓋身體健康、心情、社會關系、一般活動、對治療及整體生活狀態(tài)的滿意程度。滿意度劃分為5個等級(很不滿意、不滿意、一般、滿意、很滿意)，若患者對評估條目表示很不滿意則得1分，很滿意得5分［5］。

1.2.3 認知功能評估 由1名受過培訓的醫(yī)生完成所有被試的認知功能評估。①注意力:采用持續(xù)性操作測驗(CPT)軟件，是測查注意力的重要工具［6］。分別記錄被試者平均反應時;②執(zhí)行功能:選用威斯康星卡片分類實驗(WCST)［7］，它所測查的是根據以往的經驗進行分類、概括、工作記憶和認知轉移或心理靈活性的能力。選擇5種常用的評定指標作為統(tǒng)計指標:完成分類數、正確反應數、錯誤反應數、持續(xù)性錯誤反應數、非持續(xù)性錯誤反應數。其中完成分類數和持續(xù)性錯誤反應數與精神分裂癥關系更加密切;③工作記憶:采用成人韋氏智能量表(WAIS)中的數字廣度測查項目。

1.3 統(tǒng)計處理 全部數據應用SPSS 13.0軟件包進行統(tǒng)計處理。采用意向治療(ITT)人群的數據分析。將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最后一次觀察數據結轉到試驗最終結果(LOCF)。對兩組患者的PANSS評分、生活質量評分及各認知測查項目評分的組間和組內比較采用重復測量的方差分析，組間的比較用分組的主效應(F值大小及P值)表示，組內的比較用時間的主效應(F值大小及P值)表示。進一步的簡單效應分析，同一時間點兩組各觀察項目評分的比較用兩樣本t檢驗分析，同一組內各時間點觀察項目評分的兩兩比較仍用無組間因素的重復測量方差分析。采用完全隨機化設計的兩樣本t檢驗比較兩組患者的年齡、病程以及受教育年限。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組在人口學資料上的比較 60名受試者被隨機分配入組進行治療，氟哌啶醇組30例，劑量范圍4～20mg/d，平均劑量(10.9±3.6)mg/d。奧氮平治療30例，劑量范圍15～30mg/d，平均劑量(18.5±3)mg/d。采用完全隨機化設計的兩樣本t檢驗對兩組患者的一般資料進行比較，兩組在年齡、病程、發(fā)病年齡、受教育年限間的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表 1。

表1患者人口學資料(xˉ±s)

2.2 兩組認知功能的比較 以各項認知功能的基線數據為協(xié)變量，對兩組基線、第8周、第16周和第24周各項認知功能評分進行重復測量設計的方差分析，見表2。

表2兩組不同時點認知功能評分()

表2兩組不同時點認知功能評分()

注:a與基線比較P＜0.05;b與氟哌啶醇組比較P＜0.05，下同

項 目 基 線 第8周 第16周 第24周WCST(完成分類數) 奧氮平4.87 ±1.22 5.33 ±1.15 5.30 ±1.23 5.23 ±1.27氟哌啶醇 5.27 ±0.86 5.40 ±0.77 5.40 ±0.85 5.47 ±0.81 WCST(持續(xù)性錯誤數) 奧氮平 50.67±19.78 37.90±24.65 38.50±27.08 37.93±28.10氟哌啶醇 43.10 ±19.68 36.77 ±22.33 35.17 ±23.93 33.50 ±23.47 CPT(反應時) 奧氮平 784.7±130.8 758.6±115.3 760.4±111.9 747.60±111.05a氟哌啶醇 791.4 ±130.5 785.70 ±110.74 784.9 ±123.7 787.8 ±123.5數字廣度 奧氮平 12.00 ±3.00 12.32 ±3.13a，b 12.78 ±2.69a，b 12.56 ±2.84a，b氟哌啶醇 11.17 ±1.82 10.83 ±2.06 10.97 ±2.14 10.97 ±2.25

在威斯康星卡片分類實驗(WCST)完成分類數上，兩組間沒有顯著性差異(F=0.12，P＞0.05)，時間上沒有顯著性差異(F=0.92，P＞0.05)。

在威斯康星實驗持續(xù)性錯誤數上，兩組間沒有顯著性差異(F=0.32，P＞0.05)，時間上沒有顯著性差異(F=0.11，P＞0.05)。

在持續(xù)性操作實驗(CPT)的反應時間上，兩組間沒有顯著性差異(F=1.35，P＞0.05)，時間有顯著性差異(F=17.42，P＜0.001)。進一步的簡單分析表明，奧氮平組第24周與基線有顯著性差異(t=3.17，P＜0.05)，而氟哌啶醇各點數據與基線無顯著差異(t=2.45，6.03，7.20;P＞0.05)。

在數字廣度上，兩組間有顯著性差異(F=5.10，P＜0.05)，奧氮平組在第16周和第24周時對數字廣度的改善優(yōu)于氟哌啶醇組(t=6.17，7.04;P＜0.05);時間上也有顯著性差異(F=4.87，P＜0.05)，奧氮平組第8周、第 16周和第 24周的表現(xiàn)均與基線有顯著性差異(t=2.45，6.03，7.20;P＜0.05);而氟哌啶醇組在各時間點上與基線相比沒有顯著性差異(t=0.31，0.11，0.24;P＞0.05)。

2.3 兩組生活質量及滿意度的比較 基線期兩組生活質量及滿意度評分比較無統(tǒng)計學差異(t=0.14，P＞0.05)。再對兩組各時點的生活質量及滿意度評分進行重復測量設計的方差分析，見表3。

在滿意度上，兩組間沒有顯著性差異(F=3.52，P＞0.05)，但時間上有顯著性差異(F=17.96，P＜0.001)。奧氮平組第8周、第16周和第24周的表現(xiàn)均與基線有顯著性差異(t=2.29，3.11，3.45;P＜0.05);而氟哌啶醇組在各時間點上與基線相比沒有顯著性差異(t=0.09，0.17，0.35;P＞0.05)。

2.4 兩組PANSS的比較 基線期兩組PANSS評分比較無統(tǒng)計學差異(t=0.75，P＞0.05)。再對兩組各時點的PANSS評分進行重復測量設計的方差分析，見表4。

表3兩組不同時點生活質量及滿意度評分()

表3兩組不同時點生活質量及滿意度評分()

組 別 基 線 第8周 第16周 第24周奧氮平 50.87 ±11.14 53.27 ±9.50a 53.47 ±9.88a 53.87 ±10.61a氟哌啶醇 49.97 ±7.87 50.40 ±8.60 49.27 ±8.47 48.70 ±7.66

表4兩組不同時點PANSS評分()

表4兩組不同時點PANSS評分()

a與基線比較P＜0.05

組 別 基線 第8周 第16周 第24周奧氮平 58.11 ±8.19 45.04 ±10.58a 41.54 ±14.75a 41.79 ±15.15a氟哌啶醇 54.80 ±6.83 41.40 ±6.71a 39.87 ±7.38a 39.80 ±7.43a

在 PANSS上，兩組間沒有顯著性差異(F=0.34，P＞0.05)，但兩組在時間上有顯著性差異(F=129.82，P＜0.001)。具體來說，奧氮平組第8周、第16周和第24周的表現(xiàn)均與基線有顯著性差異(t=6.30，8.14，9.62;P＜0.05);而氟哌啶醇組在各時間點上與基線相比也有顯著性差異(t=8.61，9.56，10.97;P＜0.05)。

3 討論

本研究主要觀察奧氮平改善精神分裂癥患者的認知功能、生活質量和精神癥狀的療效。奧氮平組持續(xù)性操作實驗的反應時間在第24周，數字廣度評分在第8周、第16周和第24周時均與基線有顯著性差異;而氟哌啶醇組沒有此差異。且奧氮平組在數字廣度評分上的表現(xiàn)優(yōu)于氟哌啶醇組。奧氮平組生活質量及滿意度評分的改善與基線相比有顯著性差異，而氟哌啶醇組的這種差異不顯著。奧氮平組與氟哌啶醇組各時點PANSS量表分與基線相比均有顯著性差異，但兩組間差異不具顯著性。上述研究結果與既往研究結果一致［4-7］。奧氮平對精神分裂癥患者的注意、工作記憶和生活質量有一定的改善作用，且對工作記憶的改善作用優(yōu)于氟哌啶醇。兩者在改善精神癥狀的臨床療效相當。

本研究中，奧氮平對威斯康星卡片分類實驗完成分類數和持續(xù)性錯誤數沒有影響。既往有關奧氮平對威斯康星卡片分類實驗的臨床研究，既有陽性結果，也有陰性結果［8-9］。這種研究結果不一致性的原因可能與研究人群所處的不同疾病階段、研究觀察的時間長短和受試者的練習作用等有關，但仍需進一步研究探討［10］。

奧氮平對認知功能改善的優(yōu)勢可能與其藥理學特點有關。在非典型抗精神病藥物中，奧氮平有較強的5－HT2A受體拮抗作用［11-12］，而這種激動作用可促進前額葉皮層DA的釋放;奧氮平同時還能促進前額葉皮層NE的釋放，促進大腦乙酰膽堿(Ach)的釋放，與谷氨酸遞質NMDA受體有一定結合活性［13-14］。而前葉皮層的DA和NE與注意、工作記憶和執(zhí)行功能有密切的關系;Ach和NMDA受體也和記憶關系密切。奧氮平的上述藥理學特點是其改善精神分裂癥認知功能的基礎。

由于認知功能是精神分裂癥社會功能水平的重要預測因子，生活質量又是社會功能水平的重要體現(xiàn)，因此奧氮平對認知功能的改善可能是其改善精神分裂癥患者生活質量的基礎。

綜上所述，奧氮平可更好地改善患者的認知功能和生活質量，有效緩減精神癥狀，因而更全面地使精神分裂癥患者獲得滿意的治療結局。

但本研究存在著未進行雙盲設計及樣本量偏小的不足，今后應在隨機雙盲對照設計的基礎上，擴大樣本量進一步驗證上述結論。

［1］Lambert M，Marinis T D，Pfeil J，et al.Establishing remission and good clinical functioning in schizophrenia:Predictors of best outcome with long－ term risperidone long － acting injectable treatment［J］.European Psychiatry，2010，25(4):220-229

［2］Couture S M，Penn D L，Roberts D L.The functional significance of social cognition in schizophrenia:A review［J］.Schizophrenia Bulletin，2006，32(S1 pp.):S44-S63

［3］Gree M F，Kern R S，Braff D L，et al.Neurocognitive deficits and functional outcome in schizophrenia:Are we measuring the right stuff［J］.Schizophrenia Bulletin，2000，26(1):119-136

［4］Keefe R S，Sweeney J A，Gu H，et al.Effects of olanzapine，quetiapine，and risperidone on neurocognitive function in early psychosis:A randomized，double－blind 52 － week comparison［J］.American Journal of Psychiatry，2007，164:1061-1071

［5］Hamilton S H，Revicki D A，Genduso L A，et al.Olanzapine versus placebo and haloperidol:Quality of life and efficacy results of the north American double － blind trial［J］.Neuropsychopharmacology，1998，18(1):41-49

［6］孫紅杰，施玉梅，王偉男，等.奧氮平與阿立哌唑治療精神分裂癥的療效及對生活質量影響的對照研究［J］.中國健康心理學雜志，2014，22(1):20-22

［7］趙崢，嚴芳，馮硯國，等.奧氮平與氯丙嗪治療精神分裂癥對照研究［J］.中國健康心理學雜志，2006，14(1):41-42

［8］Kern R S，Green M F，Cornblatt B A，et al.The neurocognitive effects of aripiprazole:An open － label comparison with olanzapine［J］.Psychopharmacology，2006，187:312-320

［9］董小惠，安寶富，劉曉芹.奧氮平對精神分裂癥認知障礙的療效及糖、脂代謝的影響［J］.中國健康心理學雜志，2006，14(5):549-551

［10］Désaméricq G，Schurhoff F，Meary A，et al.Long － term neurocognitive effects of antipsychotics in schizophrenia:A network meta－analysis［J］.European Journal of Pharmacology，2014，70:127-134

［11］Shayegan D K，Stahl S M.Atypical antipsychotics:Matching receptor profile to individual patient＇s clinical profile［J］.CNS Spectr，2004，9(10 Suppl 11):6-14

［12］Meltzer H Y.Serotonin2A receptors in schizophrenia:Relation to suicide［J］.Archives of General Psychiatry，1994，51(12):1003-1004

［13］Li X M，Perry K W，Wong D T，et al.Olanzapine increases in vivo dopamine and norepinephrine release in rat prefrontal cortex，nucleus accumbens and striatum［J］.Psychoparmacology，1998，136:153-161

［14］Corbett R，Camacho F，Woods A T，et al.Antipsychotic agents antagonize non－competitive N－methyl－D－aspartate antagonist－induced behaviors［J］.Psychopharmacology，1995，120(1):67-74