俞小敏，肖 潔，陳秀萌，何潔瑩 (廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 廣州 510120)

阿托伐他汀對慢性腎功能衰竭患者的腎臟保護(hù)作用

俞小敏，肖 潔，陳秀萌，何潔瑩 (廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 廣州 510120)

目的：觀察阿托伐他汀對慢性腎功能衰竭患者腎臟保護(hù)作用。方法：選取血脂正常的慢性腎功能衰竭患者70例，隨機分為對照組和治療組，治療組服阿托伐他汀20 mg，1次/d，連續(xù)觀察1年。觀察血壓(收縮壓/舒張壓：SBP/DBP)、血漿C－反應(yīng)蛋白(CRP)、血漿總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL－C)、低密度脂蛋白(LDL－C)、血肌酐(Scr)和24 h尿蛋白(U－pro)的變化。結(jié)果：1年后，治療組患者CRP含量明顯減少，24 h尿蛋白減少，同時患者血肌酐也呈下降趨勢。治療組患者腎功能得以改善，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論：阿托伐他汀可以通過抑制慢性腎功能衰竭患者微炎性反應(yīng)，減少尿蛋白排出，改善腎功能。

阿托伐他汀;慢性腎功能衰竭;腎功能

自1999年Stenvinkel等提出，在慢性腎功能衰竭(chronic renal failure，CRF)患者中存在營養(yǎng)不良－炎性反應(yīng)－動脈粥樣硬化(MIA)綜合征，至今認(rèn)為CRF患者中，即使沒有明確的感染，慢性炎性反應(yīng)也是普遍存在的，此觀點已被廣泛接受并證實［1］。他汀類藥物作為經(jīng)典和有效的降脂藥物，在調(diào)脂的同時，具有明顯的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，研究同時發(fā)現(xiàn)，他汀類藥對腎臟具有一定的保護(hù)作用［2－4］。本研究旨在探討阿托伐他汀對慢性腎功能衰竭患者腎臟的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2009年1月～2012年12月我院收治的CRF患者70例，其中男50例，女20例，年齡30～70歲，平均(45.6±9.6)歲，在入選前1個月血壓穩(wěn)定控制正常(＜140/90 mm Hg)(1 mm Hg=0.133 3 kPa)。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎20例，糖尿病腎病19例，良性高血壓腎硬化癥23例，梗阻性腎病8例?；颊哐懝檀?TC)4.9～3.7 mmol/L，三酰甘油(TG)1.8～1.0 mmol/L，24h尿蛋白 1.4～2.8 g，血肌酐(Scr)170～440 μmol/L，C － 反應(yīng)蛋白 5.54～2.12mg/L。排除惡性高血壓腎硬化癥、泌尿系統(tǒng)疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、冠心病、腦梗死、心力衰竭、腫瘤、嚴(yán)重肝功能不全及應(yīng)用抗炎藥物、免疫抑制劑。

1.2 方法：70例患者隨機分為兩組。對照組34例，治療組36例，分組情況見表1，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。常規(guī)用藥：所有患者均給予優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，口服α－酮酸或復(fù)方必需氨基酸膠囊、控制血壓和血糖、EPO糾正貧血等;對照組常規(guī)用藥基礎(chǔ)上，均加用阿托伐他汀(20 mg，1次/d，睡前服用，輝瑞制藥有限公司產(chǎn)品)。隨訪觀察12個月，所有患者在入選時及觀察結(jié)束后采用免疫透射比濁法測定血漿C－反應(yīng)蛋白(CRP)，試劑盒由Beckman公司提供，常規(guī)生化測定血漿總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL－C)、低密度脂蛋白(LDL－C)、血肌酐(Scr)、24 h尿蛋白(U－pro)。觀察期間每2個月監(jiān)測丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)以及血肌酐(Scr)直至第12個月治療結(jié)束，ALT、AST、CK檢查結(jié)果前后相鄰增加一倍，血肌酐(Cr)增加30%者剔除。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，兩樣本均數(shù)比較采用方差分析，治療前后比較采用配對t檢驗。單相關(guān)分析采用線性相關(guān)，多因素分析采用多元逐步回歸分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 56例患者治療前的一般情況

2 結(jié)果

本研究顯示，服用阿托伐他汀前，治療組與對照組的SBP/DBP、TC、TG、LDL －C、HDL － C、Scr、CRP、U － pro進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，血壓控制正常(＜140/90 mm Hg)。見表2。阿托伐他汀治療12個月后，兩組間的SBP/DBP、TC、TG、HDL －C 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而治療組治療前后的Scr、CRP、U－pro比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);治療組治療后Scr、CRP、U－pro指標(biāo)值與對照組治療后相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表2 治療組和對照組治療前后的血壓、血脂比較(±s)

表2 治療組和對照組治療前后的血壓、血脂比較(±s)

注：1 mm Hg=0.133 3 kPa

組別 治療 SBP(mmHg) DBP(mm Hg) TG(mmol/L) TC(mmol/L) LDL－C(mmol/L) HDL－C(mmol/L)對照組 前 134.0±5.2 80.0±5.8 1.49±0.21 4.32±0.82 2.54±0.69 1.10±0.18后 132.3±5.5 81.5±5.6 1.31±0.23 4.03± 0.77 2.41±0.66 1.09±01.17治療組 前 133.8±5.2 82.4±5.6 1.36±0.64 4.27±0.93 2.94±0.71 1.07±0.19 a后 131.6±6.3 83.8±5.5 1.57±0.49 3.93±0.58 2.44±0.43 1.08±0.16

血清CRP水平與U－pro、Scr相關(guān)性分析顯示：血清CRP水平與U－pro(r=0.26，P＜0.001)、與 Scr(r=0.33，P＜0.001)呈正相關(guān)，與 TC、TG、LDL－C等指標(biāo)無相關(guān)性(P＞0.05)。

表3 治療組和對照組治療前后的腎功能、炎性反應(yīng)因子和尿蛋白比較(±s)

表3 治療組和對照組治療前后的腎功能、炎性反應(yīng)因子和尿蛋白比較(±s)

注：與對照組治療前相比，①P＞0.05;與治療組治療前比較，②P＜0.01;與對照組治療后比較，③P＜0.01;與對照組治療后相比，④P＜0.05

組別 治療 Scr(μmol/L) CRP(mg/L) U－pro(g/d)對照組 前320.64±40.02 3.89±1.64 2.21±0.49后 316.70±42.20 3.77±1.49 2.17±0.39治療組 前 325.18±41.71① 3.66±1.54① 2.38±0.40①后 279.95±46.4②③ 2.58±1.12②③ 1.70±0.31②④

慢性腎功能衰竭患者對阿托伐他汀具有良好的耐受性，未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。沒有患者因肌酶或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶明顯升高而需停用阿托伐他汀，沒有出現(xiàn)橫紋肌溶解癥和阿托伐他汀引起的嚴(yán)重肝腎功能損害。細(xì)胞增殖和聚集［3，12－14］，減輕動脈粥樣硬化，改善腎小球、腎小管缺血，從而減少蛋白尿，改善腎功能［3，9－13，15－16］。

大規(guī)模的隨機對照臨床試驗證實，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體能減少蛋白尿、延緩腎功能衰竭，但對腎功能衰竭期的患者，在臨床上使用因能使血肌酐升高而受到限制。而阿托伐他汀對慢性腎功能衰竭的患者是安全的［9］。該研究也表明，CRF患者對阿托伐他汀具有良好的耐受性，未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

綜上所述，阿托伐他汀可通過降低炎性反應(yīng)因子的抗炎作用而減輕CRF患者的蛋白尿和腎功能。

3 討論

他汀類藥調(diào)脂治療的同時，還具有穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集等降脂外的作用，有研究發(fā)現(xiàn)，他汀對血脂正常的動物模型也可以起到腎臟保護(hù)作用［4］。因此，推測他汀類藥物腎臟保護(hù)作用機制除降脂作用外，還可能與抗細(xì)胞增殖，抑制系膜細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡以及阻斷細(xì)胞信號傳導(dǎo)等作用有關(guān)。對慢性腎功能衰竭可能產(chǎn)生降脂以及降脂之外的益處［1，3，5－13］。

本研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀治療12個月后，患者U－pro、CRP、Scr均較對照組顯著降低，并且CRP的減少與尿蛋白的下降、Scr下降存在著顯著的線性關(guān)系，說明CRP與蛋白尿、Scr有關(guān);而阿托伐他汀治療能顯著減少患者的尿蛋白，使Scr下降，改善腎功能，與其抗炎作用相關(guān)。本研究中，患者的血壓、TC、TG、LDL－C、HDL－C在研究開始和結(jié)束時以及組間都無明顯差別，這說明阿托伐他汀有獨立于血壓、降脂之外的降蛋白尿、保護(hù)腎功能作用。以上結(jié)果說明，阿托伐他汀能通過抗炎作用，降低炎性反應(yīng)因子CRP、減少患者的尿蛋白，改善腎功能。筆者的結(jié)論與Bianchi等［10］相似，其他的他汀類藥也有類似的作用［11－12］，Lee 等［11］發(fā)現(xiàn)普伐他汀治療血脂正常的高血壓病患者6個月，可減少尿蛋白，該作用與血壓、血脂無關(guān);Park等［12］也發(fā)現(xiàn)，西立伐他汀能通過抑制中性粒、單核細(xì)胞的黏附和浸潤，減輕炎性反應(yīng)和細(xì)胞增殖而減輕蛋白尿和腎損害，該作用獨立于降壓和降膽固醇作用之外。因此認(rèn)為，他汀抗炎、保護(hù)腎功能的可能機理是阿托伐他汀可抑制炎性反應(yīng)因子CRP等的釋放，減輕炎性反應(yīng)，防止血栓形成和白細(xì)胞黏附，抑制單核細(xì)胞活化和轉(zhuǎn)化，這種作用可能有利于改善腎血流動力學(xué)和內(nèi)皮功能，抑制腎臟單核細(xì)胞募集，系膜

［1］Arici M，Walls J.End － stage renal disease，atherosclerosis，and cardiovascular mortality：is C － reactive protein the missing link? ［J］.Kidney Int，2001，59(2)：407.

［2］Jo S H，Koo B K，Park J S，et al.Prevention of radiocontrast medium－induced nephropathy using short－term high－dose simvastatin in patients with renal insufficiency undergoing coronary angiography(PROMISS)trial－a randomized controlled study［J］.Am Heart J，2008，155(3)：499.

［3］EPSTEIN M，CAMPESE VM.Pleiotropic effects of 3－h(huán)ydroxy－3－methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors on renal function［J］.Am J Kidney Dis，2005，45(1)：2.

［4］Yokota N，O'Donnell M，Daniels F，et al.Protective effect of HMG－CoA reductase inhibitor on experimental renal ischemiareperfusion injury［J］.Am J Nephrol，2003，23(1)：13.

［5］Danesh FR，Sadeghi MM，Amro N，et al.13 － Hydroxy－3－methylglutaryl CoA reductase inhibitors prevent high glucoseinduced proliferation of mesangial cells via modulation of Rho GI-pase/p21 sigraling pathway：implications for diabetic nephropathy［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2002，99(12)：8301.

［6］OdaH，Keane WF.Recent advance sinstatins and the kidney［J］.Kidney Int，1999，71(Suppl)：2.

［7］Tsirpanlis G，Chatzipanagiotou S，Nicolaou C，et al.Microinflammation versus inflammation in chronic renal failure patients［J］.Kidney Int，2004，66(12)：2093.

［8］Ozsoy RC，Kastelein JJ，Arisz L，et al.Atorvastatin and the dyslipidemia of early renal failure［J］.Atherosclerosis，2003，166(1)：187.

［9］Shah S，Paparello J，Danesh FR.Effects of statin therapy on the progression of chronic kidney disease［J］.Adv Chronic Kidney Dis，2005，12(2)：187.

［10］Bianchi S，Bigazzi R，Caiazza A，et al.A controlled，prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease［J］.Am J Kidney Dis，2003，41(3)：565.

［11］Lee TM，Su SF，Tsai CH.Effect of pravastatin on proteinuria in patients with well－ controlled hypertension［J］.Hyperten-sion，2002，40(1)：67.

［12］Park JK，Müller DN，Mervaala EM，et al.Cerivastatin prevents angiotensinⅡ－induced renal injury independent of blood pressure － and cholesterol － lowering effects［J］.Kidney Int，2000，58(4)：1420.

［13］Afzali B，Haydar AA，Vinen K，et al.Beneficial effects of statins on the kidney：the evidence moves from mouse to man［J］.Nephrol Dial Transplant，2004，19(5)：1032.

［14］Katzir Z，Leibovitch E，Vaknin H，et al.Effect of atorvastatin on IgA nephropathy in the rat［J］.Clin Nephrol，2013，79(3)：214.

［15］Tanaka M.Beneficial effect of atorvastatin on renal function in patients with type 2 diabetes［J］.J Int Med Res，2011，39(4)：1504.

［16］Shepherd J，Kastelein JJ，Bittner V，et al.Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary heart disease and chronic kidney disease［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51(15)：1448.

Effect of Atorvastatin on renal function in patients with chronic renal failure

YU Xiao－min，XIAO Jie，CHEN Xiu－meng，et al(Department of Nephrology，The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College，Guangzhou510120，China)

ObjectiveTo investigate the effect of statin therapy in patients with chronic renal failure(CRF).MethodsSeventy patients with chronic renal failure patients were divided randomly into experimental group(n=36)and control group(n=34).Exprimeutal group

atorvastatin(20 mg/d)on the basis of conventional treatment of control group.The concentrations of serum C－reactive protein(CRP)，trigycerides，total cholesterol，HDL cholesterol，LDL cholesterol，serum creatinine and proteinuria were detected by radioimmunoassay before and after 12months treatment.ResultsAfter 12 months treatment，U －pro(1.70 ±0.31vs2.17±0.39)mg/d，CRP(2.58±1.12vs3.77±1.49)mg/L，and serum creatinine(279.95±46.4vs316.70±42.20)μmol/L in atorvastatin group were decreased significantly compared to the exprimeutal group(allP＜0.05～0.01).ConclusionsIn addition to its antilipidemia effect atorvastatin is shown to be a beneficial on reducing proteinuria in CRF which may be attributed to its anti－inflammatory effect of lowering plasma CRP and improve renal function.

Atorvastatin;Chronic renal failure;Renal function

2013－12－09 編校：陳偉/鄭英善］