瘤源性骨軟化癥（tumor-induced osteomalacia, TIO）是由腫瘤引起的腎臟排磷增加所致的一種代謝性骨病。國內首例TIO由張孝騫于1980年報道，目前國內外報道的TIO病例約160例[1]。TIO臨床少見，發(fā)病隱蔽，特征性的臨床表現(xiàn)較少，極易誤診。病程越長，致殘率越高。本文回顧性分析7例TIO患者的影像學表現(xiàn)及臨床表現(xiàn)，以提高臨床對TIO的認識及診斷水平。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2008～2014-02河南省洛陽正骨醫(yī)院經(jīng)臨床、影像學、病理及隨訪證實的7例TIO患者，其中男4例，女3例；年齡33～55歲。7例腫瘤均發(fā)生于軟組織內，3例位于大腿下段，臀部、上臂下段、腰部、足跟部各1例。臨床表現(xiàn)：7例患者均出現(xiàn)全身多部位疼痛，胸腰骶部6例，髖部5例，季肋部4例，膝部4例，足跟部3例，每例患者疼痛部位均≥3個；2例病史較長者身高減低、駝背、胸廓畸形、長期臥床；4例行走呈鴨步樣步態(tài)?；颊卟〕?個月～10年。7例患者切除腫瘤前后均檢測血清堿性磷酸酶（ALP）、血鈣（Ca2+）、血磷（P），5 例腫瘤切除前檢測血25-（OH）D、血清骨堿性磷酸酶（BAP）、血I型膠原C端肽（CTX）、血骨鈣素（BGP）等骨代謝生化標志物。7例行X線檢查及骨密度測定，4例行CT檢查，4例行MRI檢查，5例行99Tcm-亞甲基二磷酸鹽（MDP）骨核素顯像，6例行99Tcm-奧曲肽（OCT）核素顯像。

1.2 影像學檢查

1.2.1 X線檢查、CT及MRI平掃 X線檢查采用Kodak DR7500數(shù)字X線成像系統(tǒng)。CT檢查采用Siemens Symbia-T6 SPECT/CT機，層厚4 mm，層間距3 mm，矩陣512×512，骨窗觀察。MRI檢查采用Marconi eclipse 1.5T 超導MRI儀，快速自旋回波（FSE）序列，T1WI、T2WI及脂肪抑制序列PDWI，根據(jù)病變部位行橫斷面、冠狀面或矢狀面掃描，層厚5 mm，層間距0.5 mm，矩陣256×256。主要檢查胸腰椎、肋骨、骨盆、膝關節(jié)等疼痛部位。

1.2.2 骨密度測定 采用 HOLIGIC公司Delphi A（S/N45254）型雙能X線骨密度儀，檢測腰椎或髖部骨密度。

1.2.3 SPECT檢查 采用Siemens Symbia-T6 SPECT/CT圖像融合系統(tǒng)設備，采集能峰為140 keV，窗寬20%，矩陣256×256。全身骨顯像，采用連續(xù)采集顯像方法，15 cm/min。融合顯像先進行SPECT采集，矩陣128×128，放大倍數(shù)1倍，旋轉角度180°，6°/幀，采集時間20～30 s/幀。SPECT采集完成后，患者保持體位不動，選擇局部骨斷層顯像范圍進行CT掃描，層厚2 mm，螺距0.8，矩陣512×512。掃描完成后應用SPECT/CT圖像融合軟件配準、融合，獲得SPECT/CT融合圖像。

1.3 治療方法 6例行奧曲肽核素掃描定位后行腫瘤切除術并病理檢查，1例行右股骨下段皮下直接腫瘤切除術病理檢查，2例行髖關節(jié)假體置換術。

2 結果

2.1 臨床診斷情況 7例患者確診之前全部誤診，其中6例誤診為骨質疏松癥（OP），6例誤診為強直性脊柱炎（AS），2例誤診為腰椎間盤突出癥（LDH），2例誤診為股骨頭缺血性壞死（ANFH）。見表1。本組7例患者腫瘤切除術后疼痛癥狀均得到緩解，疼痛緩解時間5～23 d。

2.2 實驗室檢查結果 7例患者腫瘤切除前血清ALP增高，血鈣正常，血磷明顯減低；5例患者血CTX、BAP明顯增高；腫瘤切除后，血ALP 10～46 d恢復正常，血磷6～20 d恢復正常，見表2。

2.3 影像學表現(xiàn)

2.3.1 X線表現(xiàn) 7例均表現(xiàn)為骨質結構模糊，骨小梁結構不清，骨密度減低，呈“霧霾征”（圖1），6例表現(xiàn)為不同程度的骨折和假性骨折。2例病程較長者脊柱椎體多發(fā)壓縮骨折，胸骨前突彎曲變形（圖2A），骨盆呈三角樣變形（圖2B）。

2.3.2 骨密度測定結果 7例患者骨密度測定結果均提示嚴重骨質疏松樣改變，見表3。

表1 7例患者的一般資料及臨床表現(xiàn)

表2 7例TIO患者實驗室檢查結果*

圖1 女，33歲，右臀部血管內皮細胞瘤。骨盆骨質及骨小梁結構模糊，呈“霧霾征”

圖2 男，43歲，右股骨下段軟組織良性間葉組織腫瘤。胸腰椎多發(fā)骨折，胸骨彎曲變形（箭，A）；骨盆呈三角樣變形，雙髖關節(jié)置換（B）

表3 7例TIO患者骨密度測定結果

2.3.3 CT及MRI表現(xiàn) 7例患者CT、MRI及X線均表現(xiàn)為多發(fā)骨折和骨骼變形。4例CT及MRI檢查顯示隱性骨折，包括腰椎2例、恥骨1例、坐骨1例。5例胸腰椎MRI表現(xiàn)為椎體呈雙凹變形、楔形骨折，新鮮骨折與陳舊骨折并存，脊髓及硬膜囊受壓不明顯（圖3）。2例髖部MRI表現(xiàn)股骨頸水腫樣信號伴假骨折線影（圖4）。

2.3.4 SPECT骨掃描表現(xiàn) 5例TIO患者99Tcm-MDP全身骨顯像表現(xiàn)為多發(fā)異常放射性攝取增高，即表現(xiàn)為脊柱及四肢長骨多發(fā)性放射性攝取增高，顱骨放射性攝取增高，即“黑顱征”（圖5）。3例肋骨呈串珠樣（圖6A）。2例表現(xiàn)為顱骨及松質骨肌肉韌帶附著點放射樣濃聚，2例顯示膝關節(jié)干骺端呈條帶樣、對稱性濃集影（圖6B），2例單側股骨頸片狀濃集影，1例肋骨假骨折線影（圖6C）。

2.3.599Tcm-OCT核素顯像特點 6例患者行99Tcm-OCT核素顯像，腫瘤位于軟組織內，呈生長抑素受體高表達顯像，其中股骨下端2例（圖7），臀部1例，上臂下段1例，腰部1例，足跟部1例。

2.3.6 病理結果 7例患者腫瘤切除術后血磷升高（表2）、疼痛緩解。3例病理診斷為間葉組織細胞瘤（圖8A、B），1例為低度惡性間葉瘤（圖9A、B），1例為纖維瘤，1例為腱鞘巨細胞瘤，1例為血管內皮細胞瘤。

3 討論

3.1 病因及發(fā)病機制 TIO是低磷性骨軟化癥的一種類型，由具有內分泌功能的腫瘤引起腎小管排磷增加，造成低血磷性骨軟化癥。該腫瘤多數(shù)為良性，少數(shù)是惡性[2]。本組6例均為良性腫瘤，1例為低度惡性腫瘤。TIO腫瘤的種類較多，大多數(shù)來源于多功能原始間葉組織，如血管瘤、血管內皮瘤、纖維瘤等[3]。本組3例病理診斷為間葉組織細胞瘤，1例為低度惡性間葉瘤，與文獻報道基本一致。目前，TIO的病理機制尚不清楚，多數(shù)學者認為與纖維細胞生長因子-23（FGF-23）、細胞外基質磷酸糖蛋白、分泌型卷曲相關蛋白-4等調磷因子有關[4,5]。

圖3 男，49歲，左上臂下段皮下良性間葉組織腫瘤。胸腰椎MRI壓脂像示胸腰椎多發(fā)壓縮骨折，新鮮與陳舊并存，椎體呈雙凹樣變形（箭）

圖4 男，33歲，腰背部軟組織良性間葉組織腫瘤。MRI壓脂像示左股骨頸水腫樣高信號，伴有線樣低信號假骨折線（箭）

圖5 男，33歲，右跟部軟組織腱鞘巨細胞瘤。99Tcm-MDP全身骨顯像示干骺端多發(fā)異常濃聚（箭），顱骨放射性攝取增高，即“黑顱征”（箭頭）

圖6 男，36歲，右股骨下段皮下纖維瘤。99Tcm-MDP全身骨顯像示肋骨與肋軟骨交界處異常濃聚，雙膝脛骨干骺端對稱性濃聚（箭，A）；SPECT/CT圖像融合三維重建膝關節(jié)顯示脛骨干骺端對稱性濃聚（箭，B）；SPECT/CT圖像融合三維重建顯示肋骨多發(fā)濃聚（箭頭）和假骨折線影（箭，C）

圖7 女，55歲，左股骨下段軟組織低度惡性間葉瘤。99Tcm-OCT核素全身顯像示左大腿髕骨上緣梭型放射性濃聚（箭）；右小腿及左腕部濃聚影為注射顯像劑污染偽影

3.2 臨床表現(xiàn)與誤診 TIO多發(fā)于青壯年，起病隱匿，病程長，臨床少見，極易誤診，本組7例患者誤診時間最短6個月，最長10年。鐘定榮等[6]報道的10例TIO患者，誤診時間最長達27年。本組7例曾誤診為OP、AS各6次，可能原因是臨床醫(yī)師對TIO與OP、AS的認識不足所致，OP多見于老年患者，骨折發(fā)生部位多見于胸腰椎、髖部及腕部，X線表現(xiàn)為骨小梁稀疏、清晰，多數(shù)血磷正常。AS多見于青少年，主要特征為晨僵及腰骶部酸困疼痛，病程久者可合并OP，根據(jù)實驗室檢查結果較易診斷。TIO是具有內分泌功能的腫瘤引起的骨軟化癥，腫瘤容易被忽視，骨骼改變主要是骨軟化癥表現(xiàn)，X線特點是骨小梁模糊和假骨折線，胸腰椎呈“雙凹征”，且有低磷血癥。

圖8 男，43歲，右股骨下段軟組織良性間葉組織腫瘤。間葉組織細胞瘤，腫瘤由外向內依次為包膜、豐富血管擴張的肉芽腫區(qū)、成纖維脂肪細胞區(qū)和纖維性變性區(qū)（HE, ×40, A）；成纖維脂肪細胞區(qū)呈大量成纖維細胞和脂肪細胞（HE, ×400, B）

圖9 女，55歲，左股骨下段軟組織低度惡性間葉瘤。病理鏡下見腫瘤組織由圓形、梭形、不規(guī)則形細胞構成，散在有脂肪組織，血管相對豐富并有擴張（HE, ×300, A）；細胞核有異型性、濃染，細胞界限不清，腫瘤組織穿插于脂肪組織中間（HE, ×400, B）

TIO的特異性臨床表現(xiàn)為肌肉無力、多部位骨痛、多發(fā)性骨折并骨骼畸形?；颊叨嘤?0歲左右出現(xiàn)癥狀，起病隱匿，病程長，骨痛呈漸進性發(fā)展，多在四肢和負重關節(jié)；其生化特點為血磷降低，尿磷排出增多，ALP增高，血鈣一般正常，少數(shù)可伴有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。腫瘤切除后，血磷短期內恢復正常，疼痛明顯改善。本組7例疼痛部位多在3個部位以上，2例誤診時間較長者胸廓、脊柱、骨盆等部位骨骼變形。血ALP增高，血磷明顯減低，血鈣正常。本組5例患者血CTX、BAP明顯增高，提示TIO患者骨吸收與骨形成均較快，骨轉換速率較快，可能是造成TIO患者骨密度減低及多發(fā)骨折的原因。

由于TIO患者尿磷排泄增加，血磷減低，導致骨骼鈣磷代謝紊亂，引起骨軟化性骨密度減低。本組7例患者骨密度呈嚴重骨質疏松樣改變，且骨密度與患者的年齡極不相稱，是TIO的診斷特征之一。

3.3 影像學表現(xiàn) TIO骨骼軟化的X線表現(xiàn)與其他骨軟化癥無區(qū)別，典型表現(xiàn)為骨小梁模糊，多發(fā)的假性骨折線或骨折，椎體呈“雙凹征”樣改變，骨盆呈“三角樣”改變等骨骼畸形。通常X線平片即可對骨軟化明確診斷，特殊情況可以行CT和MRI檢查，本組運用CT檢查明確了X線檢查不能確定的骨折，運用MRI檢查發(fā)現(xiàn)TIO骨骼的隱性骨折、骨內水腫，鑒別出新鮮骨折與陳舊骨折，但未對腫瘤進行研究。余衛(wèi)等[7]認為，CT及MRI檢查能夠顯示TIO患者的腫瘤影像，但其影像學表現(xiàn)不具有特征性。Nakanishi 等[8]采用全身MRI掃描對TIO腫瘤發(fā)現(xiàn)有一定的價值，有待進一步研究。

本組5例TIO患者的骨顯像具有一定的特征。首先，99Tcm-MDP全身骨顯像的整體表現(xiàn)為代謝性骨病特點，即表現(xiàn)為脊柱及四肢長骨多發(fā)性放射性攝取增高，顱骨放射性攝取增高，即“黑顱征”[9]。5例骨顯像表現(xiàn)為局灶性點狀放射性濃集區(qū)，多位于肋骨或四肢長骨的承重部位，假性骨折是骨軟化癥的影像學特征之一[10,11]。3例患者出現(xiàn)肋軟骨結合部對稱性攝取增高，呈串珠樣表現(xiàn)；2例患者骨骺出現(xiàn)對稱性片狀放射性攝取增高，可能與干骺端骨轉換加快有關。全身骨顯像可以顯示假骨折的部位和受累范圍，為診斷骨軟化癥提供了一種非常有價值的影像手段。但99Tcm-MDP全身骨顯像不能對TIO進行腫瘤定位[12]。

3.4 腫瘤定位 診治TIO的關鍵是確定腫瘤部位，目前尋找腫瘤的方法有99Tcm-OCT核素顯像、PET/CT和分段取血FGF-23水平測定等[13,14]。由于PET/CT價格昂貴，分段取血FGF-23水平測定比較麻煩，臨床少用。目前運用99Tcm-OCT核素顯像進行TIO腫瘤定位越來越多。本組7例患者中，6例采用99Tcm-OCT核素顯像技術成功對腫瘤進行定位，然后進行外科腫瘤切除，血磷在短時間內升高、疼痛明顯緩解，阻止了骨軟化癥的發(fā)展。TIO含有生長抑素受體，而99Tcm-OCT核素能夠特異性地與腫瘤的生長抑素受體結合顯像，為腫瘤定位提供了有效的幫助，提高了腫瘤定位的診斷率。

總之，TIO臨床罕見，容易誤診。TIO的影像學特征為骨小梁模糊，呈“霧霾征”，多發(fā)假骨折線和骨折，椎體呈“雙凹征”，三角樣骨盆，骨骼畸形改變。骨密度呈嚴重骨質疏松樣改變。全身骨顯像呈多發(fā)骨骼攝取增高、濃聚及“黑顱征”、“串珠肋”征象。奧曲肽顯像對于腫瘤定位具有較高的特異性。TIO的診治首先需確定低血磷性骨軟化癥，然后定位腫瘤位置，最后行腫瘤切除并觀察血磷、尿磷變化及疼痛緩解情況。當臨床發(fā)現(xiàn)骨軟化癥影像學特征時，需進一步追蹤低磷性骨軟化癥的病因，并進行鑒別診斷，以提高TIO的診斷率。

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