龍愛博

[摘要]目的：通過實(shí)驗(yàn)室及生產(chǎn)數(shù)據(jù)分析，說明水分對(duì)阿奇霉素膠囊穩(wěn)定性的影響，從而優(yōu)化工藝流程；通過對(duì)生產(chǎn)流程的探討，改進(jìn)生產(chǎn)設(shè)備，得出一種生產(chǎn)膠囊高效而又環(huán)保的工藝。方法：通過測(cè)定膠囊的溶出度、匯總加速實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及對(duì)設(shè)備因素分析，篩選最佳的物料與設(shè)備。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，水分對(duì)于阿奇霉素膠囊的穩(wěn)定性有很大的影響，現(xiàn)存生產(chǎn)工藝存在缺點(diǎn)，篩選設(shè)備和物料后流程進(jìn)一步優(yōu)化。結(jié)論：設(shè)計(jì)后方案高效環(huán)保切實(shí)可行。

[關(guān)鍵詞]阿奇霉素；生產(chǎn)工藝

阿奇霉素是第二代紅霉素的主要代表品種，口服生物利用度較高，且組織濃度降低緩慢，藥效維持時(shí)間較長(zhǎng)，優(yōu)良的性價(jià)比使其成為當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的抗生素之一。其膠囊劑可掩蓋藥物本身的苦澀味，且制備時(shí)不加黏合劑，在胃腸液中分散快，吸收好，口服方便快捷，很受廣大患者的歡迎。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，對(duì)原輔料和設(shè)備的進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)和研究，藥物的穩(wěn)定性、溶出度因素的進(jìn)一步嘗試，工藝流程的優(yōu)化和設(shè)備的改進(jìn)至關(guān)重要。

一、水分對(duì)物料穩(wěn)定性的影響

阿奇霉素具有吸濕性的特點(diǎn)，其膠囊劑生產(chǎn)工藝采用濕法制粒工藝很顯然會(huì)對(duì)物料的穩(wěn)定性產(chǎn)生很大的影響，所以生產(chǎn)工藝應(yīng)為原輔料直接混合進(jìn)行灌裝。處方中對(duì)所用輔料的要求較高，所添加的輔料要求水分較低，水分對(duì)于藥物的溶出有很大的影響。

一般的制備工藝可分為兩類：①濕法制備，將原輔料進(jìn)行預(yù)處理，藥物過100目篩，輔料均過80目篩網(wǎng)，按處方量稱量，混合均勻，制備黏合劑，制軟材，過20目篩網(wǎng)制濕顆粒，干燥，過16目篩整粒，加入外加崩解劑或潤(rùn)滑劑，混勻，測(cè)定顆粒中藥物含量，確定膠囊裝量與膠囊型號(hào)，最后上膠囊機(jī)進(jìn)行灌裝；②干法制備，原藥不處理，輔料要求能夠過100目篩，按處方量稱量，混合均勻，測(cè)定藥物含量，確定膠囊的裝量與膠囊型號(hào)，上膠囊機(jī)灌裝。由于阿奇霉素膠囊對(duì)濕熱的不穩(wěn)定性，目前我們應(yīng)用的大多數(shù)是干法制備。

以500mg阿奇霉素膠囊為例。

處方：阿奇霉素7kg，干燥滑石6.2kg，硬脂酸鎂0.1kg，微粉硅膠0.3kg。工藝：阿奇霉素不處理，滑石過100目篩，用EYH-2000A二維混合機(jī)將主輔料混合均勻。測(cè)定顆粒中主藥的含量，確定裝量和膠囊型號(hào)，用ZF-40全自動(dòng)硬膠囊充填機(jī)灌裝。儀器：智能藥物溶出儀、紫外分光光度計(jì)、快速水分測(cè)定儀、分析天平。方法：中國(guó)藥典（2005年）阿奇霉素膠囊溶出測(cè)定方法。

在生產(chǎn)過程中我們通過數(shù)據(jù)跟蹤發(fā)現(xiàn)水分對(duì)阿奇霉素膠囊的溶出度以及穩(wěn)定性有很大的關(guān)系。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)研究可以得出①?gòu)膶?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，水分對(duì)囊材質(zhì)有一定的影響，含水分高的樣品在藥物溶出的過程中囊殼變形，并沒有完全的破裂，而是變形變軟，膨脹包裹住藥物，使其在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)溶出度較低，導(dǎo)致藥物的溶出不合格。②隨著藥物水分含量的降低，從感官上給我們的印象是藥物崩開溶出了，從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)上看，也確實(shí)如此。由此還可以聯(lián)想到膠囊劑在貯存的過程中，如果藥物的水分含量過高，可直接影響藥物穩(wěn)定性，使藥物的效期縮短。③在實(shí)際生產(chǎn)過程中，對(duì)于除阿奇霉素以外（當(dāng)然，如果條件允許的話，我們也可以降低主藥本身的含水分量）的藥用輔料，嚴(yán)格控制水分是必要的。如滑石粉，我們?cè)谑褂玫倪^程中首先對(duì)其進(jìn)行干燥，水分控制在2.0%左右。另外，我們發(fā)現(xiàn)水分越高的阿奇霉素膠囊經(jīng)過加速實(shí)驗(yàn)?zāi)覛げ蝗菀灼屏?，溶出度降低。有專利?bào)道，將丁二酰?；拿髂z膠囊應(yīng)用于含醛的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，可以提高大環(huán)內(nèi)酯類藥物的穩(wěn)定性。因此還可以考慮特質(zhì)的膠囊殼，可以提高藥物的穩(wěn)定性。

二、制劑設(shè)備的改進(jìn)

在固體制劑生產(chǎn)過程中，頻繁地人工轉(zhuǎn)料及隨之而來的交叉污染與粉塵的控制是實(shí)際生產(chǎn)較為棘手的問題。人工反復(fù)轉(zhuǎn)料現(xiàn)實(shí)地存在于我國(guó)大多數(shù)固體制劑生產(chǎn)企業(yè)中。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，藥用設(shè)備的完善對(duì)固體制劑提出了新的要求。

在此過程中，原輔料的粉碎過篩、配粉稱量、分裝都需要經(jīng)過人工轉(zhuǎn)料，物料先后經(jīng)過三個(gè)中間容器，不但繁鎖，勞動(dòng)強(qiáng)度大，更重要的是增加了交叉污染的機(jī)會(huì)，并在頻繁轉(zhuǎn)料過程中產(chǎn)生了大量的粉塵。膠囊填充機(jī)的上料，國(guó)內(nèi)多數(shù)企業(yè)仍然是人工上料，一勺一勺地往上加料。操作人員的時(shí)間與精力實(shí)際上大部份是耗在人工上料上。而理想的流程應(yīng)該是：物料應(yīng)盡量裝在同一個(gè)容器中，在同一個(gè)容器中隨著流程從一個(gè)工序流向下一個(gè)工序。這也是要對(duì)膠囊生產(chǎn)流程所要探討的內(nèi)容。

制藥工業(yè)的發(fā)展過程，實(shí)際上就是不斷探討與優(yōu)化生產(chǎn)流程的過程。流程布置按布置形式分，可分為垂直分層布置與平面輔助輸送布置兩大類。典型的垂直分層布置的特點(diǎn)為：物料送上最高層，隨流程工序依次往下層進(jìn)行，利用物料的重力，完成物料的轉(zhuǎn)移。典型的平面輔助輸送布置，是以流程的平面布置為基礎(chǔ)，開發(fā)一系列專用的物料轉(zhuǎn)移設(shè)備，使固體制劑生產(chǎn)流程中各工序有機(jī)地聯(lián)系起來，達(dá)到流程通暢的目的。由于垂直分層布置需要多層廠房，每層均需設(shè)置人凈、物凈系統(tǒng)，以及流程聯(lián)結(jié)的聯(lián)系不便于管理等問題，平面輔助輸送布置優(yōu)勢(shì)已較明顯。加上一系列與之配套的物料轉(zhuǎn)移設(shè)備經(jīng)長(zhǎng)期實(shí)踐證明方便可靠，一些與此流程相適應(yīng)的工藝設(shè)備開發(fā)成功，平面輔助輸送布置已為國(guó)外眾多生產(chǎn)廠家所采用[3]。

經(jīng)過稱量后，料直接投入到混合料斗進(jìn)行混合，自動(dòng)提升料斗，夾緊料斗，按設(shè)定的轉(zhuǎn)速與時(shí)間自動(dòng)完成總混作業(yè)?；旌贤戤吅?，物料裝入到物料桶中，由提升機(jī)加料到膠囊灌裝機(jī)上，加用軟連接方式把它們連接起來，那么此整個(gè)過程，無需人工多次轉(zhuǎn)料，也沒有中間轉(zhuǎn)料容器，大大地減少了交叉污染的可能性，而且操作在幾乎密閉的條件下進(jìn)行，可以極大地減少粉塵，節(jié)省人力物力，可大大降低生產(chǎn)成本。

三、結(jié)果

鑒于以上贅述，我們可以設(shè)計(jì)以下方案：①要求原料廠家原料的粒度，盡量在生產(chǎn)過程中對(duì)于原料不做處理，減少物料處理的成本以及物料處理引起的粉塵污染，對(duì)于要粉碎或過篩處理的物料盡可能的使用吸塵式的設(shè)備；②將所用輔料進(jìn)行干燥，降低水分對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性影響，使用流化床設(shè)備使物料干燥均勻；③稱量、混合、灌裝盡可能的在同一平面，物料混合后利用提升設(shè)備對(duì)全自動(dòng)硬膠囊充填機(jī)進(jìn)行加料，盡可能的減少人工轉(zhuǎn)料。

四、小結(jié)

此方案可應(yīng)用于固體制劑生產(chǎn)的各個(gè)領(lǐng)域，切實(shí)可行。

參考文獻(xiàn)

[1]王鵬恩，趙樹忠，張明.阿奇霉素膠囊工藝流程的優(yōu)化及其設(shè)備探討.論文網(wǎng)，2012，04

[2]陳云龍，方亨志.制藥設(shè)備的探討[J].中國(guó)設(shè)備論壇，2007，1：15.

[3]崔德福.藥劑學(xué)[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002.