孫丹蕾等

摘要在廣泛文獻(xiàn)檢索的基礎(chǔ)上，對(duì)疫苗的歷史、種類(lèi)、防腐劑、不良反應(yīng)和安全接種等進(jìn)行了綜述，為接種疫苗的健康風(fēng)險(xiǎn)研究提供科學(xué)資料。

關(guān)鍵詞疫苗；接種；風(fēng)險(xiǎn)；防腐劑；不良反應(yīng)

中圖分類(lèi)號(hào)S852.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)0517-6611（2014）06-01731-03

AbstractOn the basis of broad literature search， the paper reviewed the history， sorts， preservative， adverse reaction and security of vaccination， so as to provide scientific materials for healthy risk research on vaccination.

Key wordsVaccination； Inoculation； Risk； Preservative； Adverse reaction

1796年5月14日J(rèn)enner進(jìn)行人類(lèi)歷史上第一次疫苗接種試驗(yàn)，1979年10月26日世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布天花在地球上已被消滅，人類(lèi)使用疫苗預(yù)防和控制傳染病已有200多年的歷史[1]。

疫苗主要分為死疫苗（又稱(chēng)滅活疫苗）、活疫苗、類(lèi)毒素、亞單位疫苗、合成疫苗、基因工程疫苗、轉(zhuǎn)基因植物口服疫苗和核酸疫苗。其中，滅活疫苗包含組織滅活苗、油乳劑滅活苗和氫氧化鋁滅活苗。我國(guó)目前使用的傳統(tǒng)細(xì)菌性疫苗有卡介苗、鼠疫、布氏桿菌、炭疽，病毒性疫苗有麻疹、腮腺炎、脊髓灰質(zhì)炎。這些傳統(tǒng)疫苗效果和安全性較好[2-3]。

疫苗已經(jīng)成為常規(guī)的醫(yī)療保健手段。調(diào)查表明，有57%志愿者認(rèn)為疫苗是不安全的[1，4]。Bonaccorsi等[5]研究表明學(xué)生在2007～2009年每年拒絕接種流感疫苗的比例分別為10.3%、12.1%和12.6%，呈逐年上升的趨勢(shì)。2013年12月9日，湖南省3名嬰兒在接種乙肝疫苗后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中2名嬰兒死亡。截止12月27日，全國(guó)因接種疫苗死亡嬰兒病例增加至16例。這使疫苗安全問(wèn)題變得非常嚴(yán)峻。

1接種疫苗存在的風(fēng)險(xiǎn)

1.1疫苗本身的質(zhì)量因素疫苗生物學(xué)特征、疫苗的純度、均勻度和制造工藝、疫苗中的附加劑、疫苗污染外源性因子，這些因素都可不同程度地引起接種反應(yīng)[6]。

1.2疫苗管理不當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)因素疫苗非冷鏈轉(zhuǎn)運(yùn)，已開(kāi)啟的疫苗暴露空氣中，超過(guò)規(guī)定存放時(shí)間被細(xì)菌污染均可能引起接種后的不良反應(yīng)[6-7]。

1.3接種者自身的風(fēng)險(xiǎn)因素接種者的遺傳因素和機(jī)體素質(zhì)會(huì)影響接種的效果[6]。

1.4預(yù)防接種過(guò)程中的危險(xiǎn)因素不規(guī)范的操作（使用未消毒器具、溶解過(guò)程污染、不適當(dāng)?shù)牟僮骷夹g(shù)）引起的感染或損傷；沒(méi)有接種疫苗經(jīng)驗(yàn)的護(hù)士或者實(shí)習(xí)生，其相關(guān)知識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)較低，也可能存在接種風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。

1.5醫(yī)護(hù)人員面臨的風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)護(hù)人員在職業(yè)性的三角肌肌注法疫苗接種多年以后，可能會(huì)引發(fā)不良反應(yīng)[10]。

2疫苗的防腐劑

2.1硫柳汞硫柳汞具有抗細(xì)菌和霉菌的活性，可用0.1%酊劑進(jìn)行皮膚消毒，0.02%～0.1%水溶液進(jìn)行傷口消毒，其最主要用途是作為藥物制劑，主要是作為生物制品的防腐劑。自20世紀(jì)30年代以來(lái)，硫柳汞一直被用于防止細(xì)菌和其他微生物污染疫苗，特別是在已打開(kāi)的疫苗瓶中[11-12]。

2.1.1作用機(jī)理。重金屬離子與菌體中酶蛋白的-SH（巰基）結(jié)合而使酶失去活性，但對(duì)細(xì)菌抗原和血清蛋白的損害極其微弱[13]。

2.1.2毒性及危害。硫柳汞在藥品和生物制品中的使用濃度一般為0.02%～0.05%，通常認(rèn)為使用濃度小于0.1%時(shí)沒(méi)有毒性。接觸大劑量硫柳汞時(shí)，會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的毒性[14]。增效脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗（eIPV）與百白破三聯(lián)疫苗（DTP）組合成四價(jià)疫苗，可簡(jiǎn)化疫苗接種程序，但某些DTP含硫柳汞，可能會(huì)引起eIPV變質(zhì)[15]。兒童在幼年從接種的疫苗中吸收汞的總量等于健康人一生中攝取的全部的汞量，汞中毒的后果最明顯的就是產(chǎn)生自閉癥和多動(dòng)癥[16]。

2.1.3生產(chǎn)工藝的問(wèn)題。一些發(fā)展中國(guó)家的含硫柳汞疫苗是當(dāng)?shù)厣a(chǎn)的，而許多當(dāng)?shù)氐纳a(chǎn)者并不具備無(wú)汞防腐劑的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和生產(chǎn)能力[17]。

2.2其他防腐劑

2.2.1氯仿。氯仿微溶于水，作為防腐劑常用的濃度為05%。氯仿具有較強(qiáng)的抑菌作用，對(duì)制品質(zhì)量的影響較小?？苟舅睾吞ケP(pán)球蛋白液等大多用氯仿作為防腐劑[18]。

2.2.2硝酸汞苯。硝酸汞苯對(duì)G+細(xì)菌的抑菌作用最強(qiáng)，而對(duì)G-桿菌的抑菌作用稍差。其缺點(diǎn)是難溶于水，在制品中易出現(xiàn)白色沉淀物或微小凝塊。這種現(xiàn)象在冰箱保存的制品中特易發(fā)生，近年已被淘汰[18]。

2.2.3苯酚。苯酚對(duì)細(xì)菌繁殖體有較強(qiáng)的殺菌作用。早期常用0.5%苯酚作為防腐劑，但因其毒性較大，對(duì)制品質(zhì)量有一定的影響，因此近年來(lái)已很少使用，但是在某些腸道死菌疫苗中等仍用其作為防腐劑[18]。

3常見(jiàn)疫苗的不良反應(yīng)

3.1流感疫苗甲型H1N1流感病毒裂解疫苗的不良反應(yīng)主要有輕微流涕、鼻塞等為類(lèi)流感癥狀，心悸、高血壓、胸悶、失眠、單純性皰疹等反應(yīng)，嚴(yán)重反應(yīng)時(shí)有過(guò)敏性休克。人用狂犬疫苗的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為發(fā)熱和過(guò)敏反應(yīng)[19]。張雪[20]報(bào)道流感裂解疫苗的接種副反應(yīng)發(fā)生率約為69.9/10萬(wàn)，接種副反應(yīng)癥狀為非嚴(yán)重性的發(fā)熱，無(wú)嚴(yán)重接種副反應(yīng)發(fā)生，全部病例均在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)正常。2008年，在接種泰國(guó)制造的滅活流感疫苗后，495名泰國(guó)醫(yī)護(hù)人員中有14名被確定具有血清病樣反應(yīng)，這些醫(yī)護(hù)人員產(chǎn)生了發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛和注射部位紅斑等不良反應(yīng)[21]。

3.2百白破三聯(lián)疫苗注射后不良反應(yīng)較重，如局部紅腫、疼痛、硬結(jié)、全身低熱、疲憊頭痛，甚至有高熱者。其中，最主要的是局部紅腫、疼痛、硬結(jié)，這些癥狀占注射者的50%以上，給兒童造成了較大的痛苦[22]。

3.3乙肝疫苗乙肝疫苗的不良反應(yīng)較多，通常是由于減毒的病毒感染所致或接種后短暫出現(xiàn)的過(guò)敏反應(yīng)。乙肝疫苗可引起皮疹、蕁麻疹、喉頭水腫、血管神經(jīng)性水腫、皰疹等過(guò)敏反應(yīng)[23]。

3.4其他疫苗接種問(wèn)題所有疫苗均有發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)。疫苗接種產(chǎn)生格林-巴利綜合征的風(fēng)險(xiǎn)在6周內(nèi)較9～42周高52%（相對(duì)發(fā)病率1.52%；95%可信區(qū)間1.17%～199%），最大的風(fēng)險(xiǎn)在疫苗接種后2～4周。其臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性上升性對(duì)稱(chēng)性麻痹、四肢軟癱以及不同程度的感覺(jué)障礙；病人呈急性或亞急性臨床癥狀，經(jīng)過(guò)治療多數(shù)可完全恢復(fù)，少數(shù)嚴(yán)重者可引起致死性呼吸麻痹和雙側(cè)面癱[24]。推薦的常規(guī)疫苗的不良反應(yīng)一般較少，主要為接種部位疼痛、紅斑或炎癥。這些局部反應(yīng)較為常見(jiàn)，占受種者的50%以上，而全身癥狀（如發(fā)熱、頭痛、煩躁或活動(dòng)減弱等）較為少見(jiàn)[25]。

4疫苗使用時(shí)的注意事項(xiàng)

（1）疫苗在運(yùn)輸、保存、使用整個(gè)過(guò)程中均應(yīng)采用冷鏈系統(tǒng)，這樣才能保證其效價(jià)質(zhì)量。注射疫苗時(shí)應(yīng)注意注射的深度和部位，否則會(huì)造成神經(jīng)或神經(jīng)附近麻痹。必須使疫苗處于適當(dāng)?shù)牡蜏叵?，在運(yùn)輸儲(chǔ)存及重溶后和使用期間絕不可超過(guò)有效期[26-27]。

（2） 接種前詢問(wèn)健康狀況及過(guò)敏史，接種后不要立即離開(kāi)現(xiàn)場(chǎng)，就地觀察半小時(shí)；準(zhǔn)備必需的急救藥品及器械，對(duì)有反應(yīng)者應(yīng)詳細(xì)觀察，對(duì)癥處理[28]。

（3） 夏季如需同時(shí)接種2種或2種以上疫苗時(shí)，接種單位應(yīng)盡量將其分開(kāi)接種，或?qū)⒁呙缃臃N間隔時(shí)間延長(zhǎng)，減少接種反應(yīng)的發(fā)生[29]。

（4） 減毒活疫苗生產(chǎn)過(guò)程中減毒不足會(huì)使疫苗的安全性不能保證，而減毒過(guò)度又有可能降低疫苗的免疫原性；接種后可經(jīng)糞便排毒，病毒在體內(nèi)毒力返祖的可能性仍然存在[30]。

（5）要減少接種疫苗的風(fēng)險(xiǎn)，首先要加強(qiáng)疫苗生產(chǎn)的管理，注意疫苗的保存，絕不使用超過(guò)保質(zhì)期的疫苗，減少添加劑的使用；其次，對(duì)護(hù)士注射疫苗進(jìn)行培訓(xùn)，使用通過(guò)正規(guī)渠道購(gòu)買(mǎi)的注射器；再次在預(yù)防接種時(shí)，加強(qiáng)預(yù)檢，調(diào)查接種者的健康狀況和過(guò)敏史；最后建立科學(xué)、全面的風(fēng)險(xiǎn)管理體系，正確評(píng)估并有效控制風(fēng)險(xiǎn)[28]。

5風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)實(shí)例

5.1建立科學(xué)的應(yīng)對(duì)體系2002年，嚴(yán)重急性呼吸綜合征（Severe acute respiratory syndromes，SARS）在我國(guó)廣東省首發(fā)，并迅速擴(kuò)散至東南亞乃至全球，SARS疫情導(dǎo)致了包括醫(yī)務(wù)人員在內(nèi)的多名患者死亡；然而，人口眾多、流動(dòng)頻繁的美國(guó)，在突發(fā)的SARS疫情中低感染、零死亡，這與其信息發(fā)布的及時(shí)準(zhǔn)確、部門(mén)聯(lián)動(dòng)合作、信息通暢等應(yīng)對(duì)措施，尤其是風(fēng)險(xiǎn)溝通機(jī)制的重要作用是分不開(kāi)的[31]。建立科學(xué)、全面的風(fēng)險(xiǎn)管理體系，正確評(píng)估并有效控制風(fēng)險(xiǎn)，可將安全性風(fēng)險(xiǎn)降到最低[32]。

5.2防腐劑減量研究與實(shí)踐羅翀[33]將乙肝疫苗中的硫柳汞由原來(lái)的30～70 μg/ml降低至1～2 μg/ml仍然可保證疫苗的安全性與穩(wěn)定性。由此可見(jiàn)，對(duì)疫苗防腐劑的減量使用研究也不失為權(quán)宜之計(jì)。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（American academy of pediatrics，AAP）和其他公共衛(wèi)生署（Public health service，PHS）于1999年7月發(fā)表了關(guān)于硫柳汞的聯(lián)合聲明，建議減少在疫苗制造工藝中加入的硫柳汞的用量[14]。疫苗制造商、繼美國(guó)國(guó)會(huì)委托食品和藥物管理局（Food and drug administration，F(xiàn)DA）和PHS在不造成免疫接種系統(tǒng)混亂的情況下，通過(guò)合作來(lái)降低疫苗硫柳汞含量或用不含硫柳汞的配方替代[34]。2003年，歐美市場(chǎng)正廣泛推廣不含硫柳汞的疫苗[35]。WHO建議對(duì)新生兒避免使用含硫柳汞的乙型肝炎疫苗[12]。目前國(guó)內(nèi)許多免疫規(guī)劃制品，如重組乙肝疫苗等已取消使用硫柳汞[14]。

6展望

疫苗作為預(yù)防醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的成就之一，具有較高的醫(yī)療價(jià)值，但其副作用也是不容忽視的。在臨床在使用疫苗時(shí)務(wù)必要規(guī)范使用流程，做好防護(hù)工作。隨著相關(guān)技術(shù)的不斷進(jìn)步，低添加劑甚至無(wú)添加劑的疫苗已逐步得到使用。研制新型的、更為安全的疫苗，也是將來(lái)的重要發(fā)展方向。

參考文獻(xiàn)

[1] 沈心亮，蔣韜.中國(guó)疫苗應(yīng)用現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)[J].微生物學(xué)免疫學(xué)進(jìn)展，2003，31（4）：60-66.

[2] 梁強(qiáng)，趙瑞禎.疫苗簡(jiǎn)介[J].生物學(xué)教學(xué)，2005，30（7）：59-60.

[3] 昂瓊.常用疫苗的分類(lèi)及使用注意事項(xiàng)[J].山東畜牧獸醫(yī)，2013，34（7）：83.

[4] SMITH PHILIP J，KENNEDY ALLISON M，WOOTEN KAREN，et al.Association between health care providers' influence on parents who have concerns about vaccine safety and vaccination coverage[J].Pediatrics，2006，118（5）：1287-1292.

[5] BONACCORSI G，LORINI C，PORCHIA B R，et al.Influenza vaccination：coverage and risk perception among students of the health professions at Florence University，Italy[J].Ann Ig，2013，25（3）：181-189.

[6] 靳里平.疫苗接種風(fēng)險(xiǎn)因素中相關(guān)因素分析和防范措施[J].醫(yī)學(xué)動(dòng)物防制，2011，27（1）：82-84.

[7] 張順生.疫苗安全問(wèn)題亟待關(guān)注[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管，2010，（7）：73-74.

[8] 阮萍.當(dāng)今疫苗接種的安全性及倫理問(wèn)題[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2004，17（7）：14.

[9] ZHANG J，WHILE A，E，NORMAN I J.Seasonal influenza vaccination knowledge，risk perception，health beliefs and vaccination behaviours of nurses [J].Epidemiology and Infection，2012，140（9）：1569-1577.

[10] FUNDERBURKE P L，SPENCER L.Hepatitis B immunity in high risk health care workers.Seven years post vaccination [J].AAOHN Journal：Official Journal of the American Association of Occupational Health Nurses，2000，48（7）：325-330.

[11] 羅明生，高天惠，宋民憲.中國(guó)藥用輔料[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2006：662.

[12] 史久華.疫苗防腐劑硫柳汞[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)·預(yù)防·診斷·治療用生物制品，2000，23（3）：105-107.

[13] 洪小栩，佘清.含硫柳汞成分生物制品的安全問(wèn)題[J].中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)，2006，7（5）：73-74.

[14] 何鵬，梁爭(zhēng)論.硫柳汞防腐劑在人用疫苗中的應(yīng)用[J].中國(guó)生物制品學(xué)，2013，26（1）：135-138.

[15] 吳炳元，姜述德.硫柳汞對(duì)脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗效力的有害作用[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)·預(yù)防·診斷·治療用生物制品，1995，18（2）：86-87.

[16] 申立國(guó).醫(yī)藥中的謊言[J].黑龍江科學(xué)，2012，（11）：50.

[17] 趙惠敏，佟之復(fù)，張見(jiàn)麟.作為疫苗防腐劑的硫柳汞[J].疾病監(jiān)測(cè)，2000，15（11）：438-440.

[18] 盧錦漢，章以浩，趙鎧.醫(yī)學(xué)生物制品學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1995：180.

[19] 路長(zhǎng)飛，謝彥軍，林鑫，等.328例疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)數(shù)據(jù)分析[J].藥學(xué)研究，2013，32（1）：59-61.

[20] 張雪，曹麗.人群接種流感裂解疫苗的安全性評(píng)價(jià)[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2005，32（8）：929-930.

[21] APISARNTHANARAK ANUCHA，UYEKI TIMOTHY M，MILLER ELAINE R，et al.Serum sicknesslike reaction associated with inactivated influenza vaccination among Thai health care personnel：risk factors and outcomes[J].Clinical Infectious Diseases，2009，47（1）：18-22.

[22] 王鳳榮，宋培林，梁穎，等.淺談百白破疫苗接種不良反應(yīng)的預(yù)防及處理[J].中外健康文摘，2010，7（17）：273.

[23] 陳麗芳，鄧云峰，婁建石.乙肝疫苗的不良反應(yīng)[J]，中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2006，23（7）：615-618.

[24] KWONG JEFFREY C，VASA PRIYA P，CAMPITELLI MICHAEL A，et al.Risk of Guillain-Barre syndrome after seasonal influenza vaccination and influenza health-care encounters：a self-controlled study[J].Lancet Infectious Diseases，2013，13（9）：769-776.

[25] 周祖木.當(dāng)前對(duì)免疫接種的爭(zhēng)議：疫苗安全性[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)·預(yù)防·診斷·治療用生物制品，2003，26（6）：259-261.

[26] 邱惠娟，毛美霞.安全接種的護(hù)理體會(huì)[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2007，34（6）：1181.

[27] 張珂.疫苗安全接種技術(shù)[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)·預(yù)防·診斷·治療用生物制品，2005，28（3）：115-117.

[28] 李玉春.接種乙肝基因工程疫苗引起不良反應(yīng)5例[J].藥物流行病學(xué)雜志，2001，10（2）：103.

[29] 萬(wàn)剛鳳，聶萍英，肖紅茂，等.同時(shí)接種兩種疫苗引起不良反應(yīng)1例分析[J].海峽預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2010，16（6）：9.

[30] 任愛(ài)國(guó)，馬俊榮，馮福民，等.國(guó)產(chǎn)甲型肝炎滅活疫苗的安全性和免疫原性研究[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)，2001，15（4）：357-359.

[31] 鄭登峰，周玉清，岳晨妍，等.風(fēng)險(xiǎn)溝通與疫苗相關(guān)事件[J].中國(guó)疫苗和免疫，2012，18（6）：561-565.

[32] 王亞麗，董鐸，杜曉曦.我國(guó)疫苗風(fēng)險(xiǎn)管理模式探討[J].中國(guó)藥物警戒，2012，9（1）：26-29.

[33] 羅翀.疫苗中硫柳汞的爭(zhēng)議探討[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3（14）：190-191.

[34] 嚴(yán)有望，孫正川.關(guān)于含硫柳汞防腐劑疫苗的使用建議[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)·預(yù)防·診斷·治療用生物制品，2000，23（3）：104-105.

[35] 孫亮.不含防腐劑的流感疫苗[J].世界醫(yī)學(xué)雜志，2004（14）：92.