張贇++++王忠壯++++許麗雯++++沈潔+++張明

摘 要 目的：通過分析1例接受中、西藥物聯(lián)合治療的老年患者的用藥過程，研討用藥合理性。方法：病例討論。結(jié)果：發(fā)現(xiàn)抗菌藥物選擇存在不合理現(xiàn)象；抗凝、活血藥物使用品種過多；中、西藥物聯(lián)合使用不當(dāng)，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：治療過程中安全、合理地用藥十分重要，在聯(lián)合使用中、西藥物時應(yīng)考慮到藥物相互作用，必要時請臨床藥師事先介入，參與制定用藥方案。

關(guān)鍵詞 合理用藥 藥物相互作用 案例分析

中圖分類號：R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）07-0013-04

One case study of rational administration in aged patient

ZHANG Yun1*， WANG Zhongzhuang2， XU Liwen1**， SHEN Jie1， ZHANG Ming1

（1. Department of Pharmacy， Longhua Hospital， Shanghai Traditional Chinese Medicine University， Shanghai 200232， China；

2. Department of Pharmacy， Changhai Hospital， Second Military Medical University， Shanghai 200433， China）

ABSTRACT Objective： To investigate and analyze the effect of rational use of traditional Chinese medicine （TCM） and chemical drugs on a typical aged patient. Methods： This case was discussed in detail. Results： There was an unreasonable use of antibiotics and too many kinds of anticoagulants drugs were used. The unreasonable combination of TCM and chemical drugs might more likely result in adverse reactions. Conclusion： It is very important to safely and reasonably use both TCM and chemical drugs in clinic. The interaction of TCM and chemical drugs should be considered when they are clinically used in combination. Clinical pharmacists should participate in the development of regiment in advance when necessary.

KEY WORDS rational administration； drug interactions； analysis of therapeutic regimens

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院系以中醫(yī)為特色的綜合性醫(yī)院，用于治療慢性病、老年病的中藥品種較多，且往往聯(lián)合西藥即化學(xué)藥物一起使用。目前，根據(jù)醫(yī)院的特色，臨床藥師的工作已從最初的參與查房、關(guān)注藥品不良反應(yīng)發(fā)展到積極介入中、西藥聯(lián)合治療，尤其是關(guān)注用藥的合理性問題。本文報道筆者在會診過程中遇到的1例老年患者治療用藥合理性問題及其分析、處置過程，供相關(guān)臨床工作者參考。

1 病例概況

劉××，男，84歲，體重70 kg，2013年6月19日凌晨因“反復(fù)胸悶、心慌20余年，加重半年余”被收治入院?；颊?985年出現(xiàn)劇烈左側(cè)心痛，被確診為急性下壁心肌梗死，經(jīng)搶救后穩(wěn)定。近20年來使用藥物控制尚可，但近半年前開始出現(xiàn)反復(fù)胸悶、心慌加重，活動后加重明顯，部位在胸骨后，無左臂內(nèi)側(cè)疼痛，胸悶加重時持續(xù)0.5 h以上，自服硝酸甘油緩解，無惡心和嘔吐、無黑朦和暈厥，平時上樓梯2 ～ 3層尚可，夜間也無需高枕臥位?；颊攥F(xiàn)口服地高辛0.125 mg、qd和阿司匹林75 mg、qd；血壓尚可，未口服降壓藥；因雙下肢動脈閉塞硬化癥5年，現(xiàn)也在口服華法林2.5 mg、qd和辛伐他汀20 mg、qn；無高脂血癥、無糖尿病，否認(rèn)有吸煙史、否認(rèn)有藥物過敏史。

入院體檢：神清、但精神欠振，血壓184/78 mmHg，兩肺呼吸音粗、可聽及少許濕啰音。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計數(shù)9.60×109/L，中性粒細(xì)胞百分比43.4%，血紅蛋白158 g/L，血小板135×109/L。肝、腎功能指標(biāo)：白蛋白41.8 g/L，血清肌酐114.1 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶31 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶30 U/L。血脂水平：甘油三酯3.6 mmol/L，總膽固醇3.2 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.99 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇1.23 mmol/L，極低密度脂蛋白膽固醇0.93 mmol/L。其他：地高辛血藥濃度0.84 ng/ml，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio， INR）1.2。心電圖檢查顯示：竇性心律（心率為62次/min）；I度房室傳導(dǎo)阻滯（PR間期為0.22 s）。心臟超聲檢查顯示：二尖瓣增厚鈣化；主動脈瓣增厚鈣化；二尖瓣、三尖瓣和主動脈瓣微量反流。頸動脈、下肢動脈B超檢查：左側(cè)頸動脈內(nèi)膜增厚、供血降低、硬斑形成；雙下肢動脈多發(fā)斑塊形成，右下肢腘動脈阻塞。

入院診斷：冠狀動脈粥樣硬化；急性下壁心肌梗死后；心律失常（房性早搏、室性早搏、I度房室傳導(dǎo)阻滯）；心功能不全（Ⅱ級）；雙下肢動脈閉塞硬化癥。

2 藥物治療過程

患者入院當(dāng)天下午出現(xiàn)發(fā)熱（38.5 °C），伴咳嗽、咳痰和氣促，血中性粒細(xì)胞百分比增高（達(dá)77.0%），胸部CT檢查顯示兩肺紋理增粗、左下肺有少許炎癥，考慮為肺部感染，故經(jīng)驗性給予經(jīng)靜脈滴注頭孢西丁2 g、bid抗感染，口服地高辛0.125 mg、qd強(qiáng)心，口服華法林2.5 mg、qd和阿司匹林25 mg、qd抗凝，經(jīng)靜脈滴注血塞通300 mg、qd活血，口服辛伐他汀20 mg、qn和湯藥“軟脈煎”（含黃芪、熟地、制首烏、補(bǔ)骨脂、當(dāng)歸、龍眼肉、黨參、白術(shù)和甘草）調(diào)脂。入院第3天（6月21日），患者體溫仍為38.5 °C，且白細(xì)胞計數(shù)為12.80×109/L、中性粒細(xì)胞百分比為82.0%、中性粒細(xì)胞計數(shù)為7.58×109/L、超敏C反應(yīng)蛋白濃度為8.31 mg/L?？紤]是抗感染治療效果不佳，故將頭孢西丁改為經(jīng)靜脈滴注美羅培南1 g、q8h。6月22日，患者高熱（39 °C），血培養(yǎng)臨時報告顯示為革蘭陽性菌，遂又將美羅培南改為經(jīng)靜脈滴注萬古霉素0.5 g、bid。6月24日，患者體溫和血象均有明顯好轉(zhuǎn)，3次血培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。6月28日，患者全身皮膚出現(xiàn)散在紅色皮疹、部分高出皮膚，體溫38.6 °C，但血常規(guī)檢查未見明顯異常。皮膚科會診意見為過敏性皮炎，遂停用血塞通并給予復(fù)方甘草酸苷注射劑抗過敏。7月3日，患者體溫依然為38.7 °C?？紤]到萬古霉素的抗菌譜較窄，主要針對革蘭陽性菌，且已用藥9 d，故于當(dāng)日加用針對革蘭陰性菌的莫西沙星0.4 g、qd（經(jīng)靜脈滴注）。7月4日，患者出現(xiàn)高熱（39.6 °C）、寒戰(zhàn)、氣促，給予吸氧；床邊心電圖顯示室上性心動過速。因患者近期反復(fù)高熱、出現(xiàn)皮疹，更換抗菌藥物治療后效果也不佳，所以決定請臨床藥師會診。

臨床藥師會診后認(rèn)為，患者的血象轉(zhuǎn)陰、體溫平穩(wěn)，表明前階段的廣譜抗菌藥物治療已覆蓋患者的病原菌、感染已得到控制，暫不需用抗菌藥物；發(fā)熱、皮疹乃是過敏所致，停用復(fù)方甘草酸苷注射劑、阿司匹林及中藥湯劑等藥物。3 d后，患者無感染表現(xiàn)，皮疹減退，體溫也較前下降。經(jīng)臨床藥師再次會診，考慮加用地塞米松5 mg、qd治療（經(jīng)靜脈滴注）。3 d后，患者體溫、皮疹均有明顯好轉(zhuǎn)，地塞米松用量減半。1周后，患者體溫、血象正常，停用地塞米松。

3 藥物治療點(diǎn)評

3.1 抗菌藥物選擇及更換存在問題

3.1.1 起始用藥

患者入院當(dāng)天下午出現(xiàn)體溫升高、血象異常，考慮為社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia， CAP），但初始治療經(jīng)驗性選擇頭孢西丁不合理?！渡虾Ｊ?lt;抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則>實施細(xì)則（試行）》規(guī)定，頭孢西丁為限制使用級抗菌藥物，限用于膽道和腹腔感染。臨床上很多醫(yī)師將頭孢西丁視為第二代頭孢菌素類抗菌藥物，但實際上其屬于頭霉素類抗菌藥物，對厭氧菌作用強(qiáng)，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會發(fā)布的《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[1]中明確描述適用于常見病原體為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、混合感染（包括厭氧菌）、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體和呼吸道病毒等的需入院治療、但不必收住ICU的患者。對本例患者初始經(jīng)驗性治療的抗菌藥物選擇包括經(jīng)靜脈滴注第二代頭孢菌素類抗菌藥物或再聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、經(jīng)靜脈滴注喹諾酮類抗菌藥物、經(jīng)靜脈滴注β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸鉀、氨芐西林/舒巴坦鈉等）或再聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物和經(jīng)靜脈滴注頭孢噻肟（或頭孢曲松）或再聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，實際宜選用頭孢呋辛聯(lián)用阿奇霉素，也可選用左氧氟沙星。

3.1.2 中間換藥

美羅培南為廣譜抗菌藥物，可用于治療多種革蘭陽性和陰性需氧及厭氧菌所致肺炎，但對本例患者選用此藥缺少培養(yǎng)及藥敏試驗的依據(jù)，且用量過大。根據(jù)患者入院時的血清肌酐值估算，其肌酐清除率為39.0 ml/min。參考《桑福德抗微生物治療指南》[2]，美羅培南的劑量以經(jīng)靜脈滴注1 g、q12h比較合適。然而僅僅使用1 d，又換用萬古霉素，后者適用于耐藥革蘭陽性菌、特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA）所致的嚴(yán)重感染。2004年衛(wèi)生部發(fā)布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中要求，對老年患者宜選用毒性低并具殺菌作用的抗菌藥物，常用藥物為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，而毒性大的氨基糖苷類抗菌藥物、萬古霉素和去甲萬古霉素等藥物須盡可能避免使用，有明確使用指征時也應(yīng)在嚴(yán)密觀察下慎用，同時予于血藥濃度監(jiān)測并據(jù)此調(diào)整劑量，使給藥方案個體化，以達(dá)到用藥安全、有效的目的。本例患者年齡大、估算的肌酐清除率偏低，選用萬古霉素發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險較大。臨床藥師建議，如有必要，可選用腎毒性較小的替考拉寧。

CAP經(jīng)驗性抗菌治療主要針對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和非典型病原體，我國CAP中缺少確切MRSA的資料[3]。僅憑患者1次血培養(yǎng)顯示陽性菌且尚不知是否MRSA就換用針對MRSA的萬古霉素，缺乏用藥依據(jù)。美羅培南可使用3 d以上，待細(xì)菌培養(yǎng)后有確切MRSA感染依據(jù)或療效不佳時再考慮換藥也不遲。此外，本例患者腎功能減退，選用萬古霉素宜慎重，在符合適應(yīng)證的前提下，還需根據(jù)腎功能減退程度調(diào)整用藥劑量。本例患者為高齡患者，不僅應(yīng)根據(jù)腎功能減退程度調(diào)整用藥劑量，還應(yīng)予于萬古霉素血藥濃度監(jiān)測，并特別注意防范其耳、腎毒性。需要指出的是，臨床上應(yīng)重視細(xì)菌培養(yǎng)試驗、提高留取標(biāo)本的質(zhì)量，這可為抗菌藥物選擇提供依據(jù)。本例患者住院時間較長，細(xì)菌培養(yǎng)僅有1次顯示陽性結(jié)果且未做藥敏試驗，抗菌藥物選擇未嚴(yán)格按照經(jīng)驗性治療規(guī)范進(jìn)行。

3.2 抗凝和活血藥物使用品種過多、藥效差

選用中藥湯劑的依據(jù)是患者舌紅、苔薄白、脈弦細(xì)，證屬氣血虧虛，診斷為胸痹心痛病、氣血虧虛型，治宜補(bǔ)氣益血，用“軟脈煎”加減，以黃芪、熟地為君藥，益氣補(bǔ)腎填精；以首烏、補(bǔ)骨脂為臣藥補(bǔ)腎填精，以當(dāng)歸、龍眼肉為臣藥益氣養(yǎng)血，以黨參、白術(shù)為臣藥健脾益氣；以甘草為佐使，調(diào)和諸藥。有研究表明，“軟脈煎”具有減輕頸動脈內(nèi)膜-中層厚度、縮小動脈粥樣硬化斑塊和明顯改善中醫(yī)證候的作用[4]。

本例患者同時使用了4種抗凝或活血藥物，包括西藥華法林和阿司匹林以及中藥血塞通和湯劑（兩中藥中都含有活血化瘀組分當(dāng)歸）?；颊叩腎NR為1.2、過低，加之有嚴(yán)重的動脈粥樣硬化，容易出現(xiàn)血栓。一般推薦老年患者應(yīng)采取與成年患者相同的INR目標(biāo)值（2.0 ～ 3.0）[5]?，F(xiàn)有研究提示，在華法林治療的基礎(chǔ)上加用阿司匹林并不能進(jìn)一步降低卒中和心肌梗死的發(fā)生率，卻會顯著增加出血事件風(fēng)險[5]。本例患者使用了過多的抗凝藥物，但華法林和阿司匹林的劑量均未達(dá)到治療劑量，導(dǎo)致INR控制不理想。臨床藥師認(rèn)為，可逐漸加大華法林的劑量直至INR達(dá)標(biāo)，同時逐步停用其他抗凝藥物。

3.3 藥品不良反應(yīng)分析及應(yīng)對措施

本例患者在使用萬古霉素過程中出現(xiàn)了皮疹，但追溯患者的既往病史及詢問其家人，患者沒有發(fā)生過藥物過敏反應(yīng)。此次出現(xiàn)的過敏反應(yīng)較為嚴(yán)重，且皮疹多出現(xiàn)在腰以上部位并以紅斑為主，考慮有萬古霉素引起的紅人綜合征可能。另外，也與多種藥物聯(lián)用有關(guān)，可能的原因有：

1）甘草-萬古霉素相互作用。甘草可引起水鈉潴留，使其他藥物的消除減慢而引起蓄積。萬古霉素使用近9 d、療程長，第1次皮疹及高熱的不良反應(yīng)可能是由萬古霉素蓄積引起的。此外，萬古霉素輸注過快也可導(dǎo)致出現(xiàn)紅斑樣或蕁麻疹樣反應(yīng)，嚴(yán)重的可引起紅人綜合征。

2）甘草-強(qiáng)心苷-莫西沙星相互作用。甘草具有糖皮質(zhì)激素樣作用，能使血液中的鈉離子滯留而鉀離子卻過多地被排除，導(dǎo)致血鉀濃度下降[6]。在低血鉀狀態(tài)下使用強(qiáng)心苷會使心臟對強(qiáng)心苷的敏感性提高，容易誘發(fā)心律失常。莫西沙星可引起QT間期延長等不良反應(yīng)，尤其在高齡或腎功能不全患者中易引起藥物蓄積，提高不良反應(yīng)風(fēng)險。多種藥物的聯(lián)用使得對心臟的不良反應(yīng)疊加，以至患者出現(xiàn)了心動過速的不良反應(yīng)。

3）中藥對肝酶的影響。黃芪可誘導(dǎo)肝酶CYP 3A4活性，使經(jīng)此肝酶代謝的華法林的血藥濃度降低、失去療效，故應(yīng)提高檢測患者INR的頻率。甘草酸二銨可抑制CYP 3A4活性[7]，提高經(jīng)CYP 3A4代謝的辛伐他汀的血藥濃度，提高其發(fā)生不良反應(yīng)的幾率。為此，建議將辛伐他汀換用為不經(jīng)CYP 3A4代謝的普伐他汀。

4 患者出院用藥教育

本例患者不是醫(yī)務(wù)人員，對醫(yī)藥知識缺乏了解。因此，我們在對患者的出院用藥教育中特別提出：患者高血壓病史長，忌長期服用人參、黃芪和甘草；服用地高辛期間慎服含鈣及可促進(jìn)鈣吸收的藥物，如阿膠、石膏和牡蠣等；慎用含麻黃堿的藥物，如呋麻滴鼻液和一些抗感冒藥等；服用他汀類藥物時忌飲用葡萄柚汁；服用華法林期間至少應(yīng)每月檢測1次INR，并觀察皮下、口腔和鼻腔有無出血癥狀，同時不宜過量食用芒果、大蒜、生姜、洋蔥、海帶、西蘭花、甘藍(lán)和胡蘿卜，否則可能對華法林的抗凝作用產(chǎn)生不利影響[5]。

5 結(jié)語

盡管進(jìn)行了連續(xù)3年的“抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動”，臨床上在有關(guān)抗菌藥物的品種和劑量選擇上還是存在不少問題。此外，中、西藥物聯(lián)用容易導(dǎo)致發(fā)生藥物相互作用，尤其是在老年患者共患多種疾病的情況下，臨床用藥更宜慎重。2011年3月1日開始實施的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》第十七條規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立由醫(yī)師、臨床藥師和護(hù)士組成的臨床治療團(tuán)隊，開展臨床合理用藥工作。因此，臨床上應(yīng)在制定藥物治療方案前就讓臨床藥師參與其中、取得后者的幫助，而不是在發(fā)生了問題后再請臨床藥師會診、解決已經(jīng)發(fā)生了的問題。

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（收稿日期：2014-02-10）