趙現(xiàn)光++陳堅
摘 要 胃癌的手術治療根據(jù)腫瘤的發(fā)病部位及不同分期分為三種術式:即遠端胃大部切除術、近端胃大部切除術和全胃切除術。胃癌術后常并發(fā)一系列的胃腸動力紊亂癥狀,如惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉、反流性食管炎、傾倒綜合征等。臨床證實其發(fā)生與手術方式和術后多種胃腸激素水平的變化有關,但確切機制尚待研究。本文概述了人體胃腸激素的種類、生理作用、檢測方法以及胃癌術后對人體胃腸激素水平及胃腸動力改變的影響。
關鍵詞 胃癌手術 胃腸激素 胃腸動力
中圖分類號:R735.2 文獻標識碼:A 文章編號:1006-1533(2014)07-0036-05
Relationships between plasma gastrointestinal hormones and
gastrointestinal motility disorders in post-operative patients with gastric cancer
ZHAO Xianguang, CHEN Jian*
(Department of Gastroenterology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)
ABSTRACT Radical gastrectomy for gastric cancers can be divided into three types according to the locations and different stages of gastric neoplasms: proximal gastrectomy, subtotal gastrectomy and total gastrectomy. Post-operative patients often suffered from a series of clinical symptoms such as nausea, vomiting, bellyache abdominal distention, diarrhea, even reflux esophagitis, dumping syndrome and so on. These symptoms are often relevant with surgical procedures and the changes of gastrointestinal hormone levels and gastrointestinal motility disorders, while the mechanisms are still unclear. This article summarizes the types, physiological functions and test methods of different gastrointestinal hormones and the influences of gastrectomy on gastrointestinal hormones and gastrointestinal motility disorders.
KEY WORDS gastric cancer; gastrointestinal hormones; gastrointestinal motility
胃腸激素是一類由胃腸道黏膜層細胞及胰腺內(nèi)分泌細胞和旁分泌細胞分泌、由胃腸壁的神經(jīng)末梢釋放的一組小分子高效能生物活性物質(zhì)。自1902年英國生理學家貝利斯和斯塔林第一次發(fā)現(xiàn)促胰液素以來,目前已報告的胃腸激素有60多種。近年來消化道激素的研究進展異常迅速,對激素的結構、作用、性能的研究也越來越多,總的來講,其生理作用主要是影響消化器官的分泌和運動。消化道激素具有多種生理功能:①內(nèi)分泌作用;②參與水、電解質(zhì)分泌,維持酸堿平衡;③參與消化酶的分泌;④自主運動:如括約肌、胃腸、膽道平滑肌作用;⑤營養(yǎng)作用:包括對胃、腸、肝膽、胰等器官;⑥腸道吸收功能。消化道內(nèi)分泌學是一門重要新興的學科,因此有許多問題尚未闡明:①在激素診斷方面存在不少問題;②對有的激素是藥理作用還是生理作用仍搞不清;③對各種激素測定尚未普遍開展。經(jīng)驗證明,臨床上有許多胃癌術后具有胃腸道癥狀的病人,經(jīng)傳統(tǒng)的檢查不能做出診斷者,其中很大一部分可能是由于胃腸激素改變、胃腸動力調(diào)節(jié)紊亂所致。本文就胃腸激素的測定方法、胃癌術后胃腸激素水平及胃腸動力變化的影響予以綜述。
1 胃腸激素測定方法
1.1 生物測定法
這是傳統(tǒng)的一種測定方法,最早是根據(jù)未成熟動物的器官反應測定激素的生物活性,優(yōu)點是直接反映激素的生物活性,缺點是定量測定常需大量的生物標本,而且生物器官反應的差異性限制了精確度和靈敏度。目前本法對具免疫活性激素的生物活性仍是一種重要的鑒定方法。
1.2 放射免疫分析法
由于標記物放射性核素的檢測靈敏性,本法的靈敏度高達ng甚至pg水平。測定的準確性良好,ng量的回收率接近100%。本法特別適用于微量蛋白質(zhì)、激素和多肽的定量測定。目前本法是最常用的檢測胃腸激素的方法。
1.3 酶聯(lián)免疫吸附法
酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)是免疫反應與酶催化底物反應的生物放大作用相結合的方法。此方法具有無放射性及設備要求簡單等優(yōu)點,但其操作要求高度的嚴密性,手工操作繁鎖,如洗滌不充分,導致精密度差,每次實驗都需要做標準曲線。另外,固相法亦很難提高靈敏度。
1.4 熒光法
這是一種超微量的分析方法,目前有磁化固相法、熒光偏振法及時間分辨熒光法。以美國雅培公司的ASSYM為例,分為微粒子捕捉酶免法(MEIA)和熒光偏振酶免法(FPIA),分別用作大分子量分析及小分子量分析。這種方法自動化程序很高,試劑穩(wěn)定,標準曲線可較長期應用,臨床應用廣泛,但其存在一定的熒光背景干擾。
1.5 發(fā)光法
這是以發(fā)光作為免疫反應的指示系統(tǒng),藉以定量抗原或抗體的方法,其靈敏性很高,達10~20 mol/L。發(fā)光穩(wěn)定,標準曲線可保存,應用廣泛。
2 胃癌術后胃腸激素水平變化及影響
2.1 胃泌素
胃泌素(gastrin)是由分布在胃竇、十二指腸的G細胞和人胰島的D細胞分泌。胃泌素屬于腦腸肽,它不僅在刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌,調(diào)節(jié)增強胃腸運動,抑制自發(fā)和胃動素所致的移行性運動復合波(MMC)Ⅲ相活動中起作用,而且可以使空腹樣胃腸運動轉(zhuǎn)變?yōu)椴秃髽舆\動。胃泌素也可直接促使胃體、胃竇環(huán)形肌肌條收縮,并經(jīng)由膽堿能神經(jīng)途徑來完成對胃竇縱行肌肌條收縮。以往研究表明胃癌患者血清胃泌素明顯高于正常人[1],胃泌素不僅能促進正常胃腸道黏膜的生長,而且對癌細胞的生長及細胞惡性轉(zhuǎn)化細胞產(chǎn)生影響[2]。Thorburn等[3]發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性胃泌素在胃癌發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。胃泌素增高的原因可能為:①胃癌患者壁細胞結構或胃泌素受體異常,對胃泌素反應不敏感,導致G細胞分泌過多的胃泌素;②腫瘤侵蝕正常壁細胞,導致胃酸分泌減少,反饋促使G細胞分泌過多的胃泌素等。王永華等[4]通過對比不同胃癌手術術式的病人胃泌素水平,發(fā)現(xiàn)保留胃竇的近端胃切除術后患者血清胃泌素含量,明顯高于切除胃竇的遠端胃切除和全胃切除術后患者,也證實了胃泌素是胃竇部細胞分泌的。但為了明確這一機制,需要完善更多的臨床及實驗室檢查。
2.2 胃促生長素
胃促生長素(ghrelin)是新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性肽,它是生長激素促分泌物質(zhì)受體(GHSR)的內(nèi)源性配體,它不僅具有促生長激素(GH)分泌,增強食欲,減少脂肪利用,增加體重的作用,還有維持能量正平衡的調(diào)節(jié)能量代謝的作用。它主要由胃底X/A樣細胞分泌,廣泛分布于胃和腸道組織,且與胃動素在結構上有高度相同性,故其與消化道系統(tǒng)的關系近來備受關注。胃促生長素不但能加速正常人胃排空效應[5],對特發(fā)性胃輕癱和糖尿病胃輕癱病人同樣也有促進胃排空作用[6]。盡管科學家還沒有發(fā)現(xiàn)胃癌和胃促生長素濃度水平的關系,但進展期胃癌和腫瘤大小都會影響胃促生長素濃度水平是不爭的事實。Jeon等[7]把胃癌術后病人分為四組:遠端胃大部切除、近端胃大部切除、全胃切除和旁路手術組。結果顯示術前四組病人胃促生長素水平無明顯區(qū)別,手術后的病人體內(nèi)胃促生長素水平與術前相比,前三組病人中都有不同程度的下降,近端胃大部切除患者和全胃切除患者下降水平更明顯,而旁路手術病人胃促生長素水平卻沒有下降。由此可以得出結論胃促生長素可由殘胃代償產(chǎn)生,近端胃基底產(chǎn)生水平高于遠端胃基底。也驗證了胃促生長素是由X/A樣細胞分泌分泌的事實。另外患者全胃切除后產(chǎn)生的術后并發(fā)癥被稱為胃切除術后綜合征,其中一個典型的特點就是病人體重下降,平均下降水平大約占理想體重的25%,但體重下降的原因不得而知。熱量的攝入和吸收不良一直被認為是體重下降最重要的原因。Hosoda等[8]報告稱胃全切病人胃促生長素水平會逐漸趨于正常,表明其他組織有代償產(chǎn)生胃促生長素的能力。但Ariyasu等[9]通過對患者術后1~8年的自身前后對照發(fā)現(xiàn)胃促生長素水平只保持在增長35%的水平,因此需要更長的隨訪時間來觀察胃促生長素水平是否呈現(xiàn)一直增長的趨勢。盡管目前的研究表明胃促生長素下降的水平和體重下降呈相匹配的趨勢,但需要更深入的研究來證明這一假設。
2.3 瘦素
瘦素(leptin)由脂肪細胞分泌的蛋白質(zhì)類激素,通過作用于下丘腦影響神經(jīng)肽Y等的釋放而抑制食欲,用來調(diào)節(jié)自身食物攝入和能量平衡。2000年Cinti等[10]在正常人的胃黏膜檢測到瘦素的mRNA和蛋白產(chǎn)物的存在,首次證實人胃黏膜中瘦素的存在,并確定瘦素存在于主細胞、壁細胞和胃腺基底側的內(nèi)分泌細胞中。此后,更多實驗證實在萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃癌中亦發(fā)現(xiàn)瘦素的表達。由于瘦素具有促進細胞增生和分化的特征,因此其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可能也起一定的作用,特別是發(fā)現(xiàn)瘦素在促進血管生成過程中作用顯著,繼而為腫瘤在機體內(nèi)的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移打下基礎。研究表明瘦素可能通過旁分泌或自分泌方式直接促進胃癌組織發(fā)生和發(fā)展[11]。Schneider等[12]研究發(fā)現(xiàn)胃癌細胞系AGS存在ob-R抗體,基因重組瘦素可促進細胞系AGS的增殖。Kim等[13]發(fā)現(xiàn)胃癌病人血清中瘦素的濃度和正常對照組無明顯差異,在早期胃癌和晚期胃癌中瘦素濃度亦無明顯差別。但胃癌病人組的體重指數(shù)(BMI)卻普遍偏低。Takachi等[14]發(fā)現(xiàn)在胃全切病人和胃大部切除病人中瘦素濃度與體重指數(shù)明顯相關,而在胃全切病人中瘦素濃度更低。長期隨訪發(fā)現(xiàn),瘦素濃度在胃大部切除病人組增高,而胃全切病人組未見明顯變化,故需要更大樣本的胃癌術后病人長期隨訪資料來進一步明確瘦素的作用。
2.4 胃動素
胃動素(motilin)是由Mo細胞分泌,分布在整個小腸,其作用是促進和影響胃腸道對水、電解質(zhì)的運輸及胃腸運動,這種作用是胃動素通過作用與腸道神經(jīng)系統(tǒng)中的胃動素神經(jīng)元,觸發(fā)MMC (migrating motor complex,是小腸在非消化期存在的周期性移行性復合運動)Ⅱ相的發(fā)生,進而促進胃強力收縮和小腸分節(jié)運動。該運動周期性產(chǎn)生并向小腸遠端傳播,進而加速小腸的傳遞時間。另外胃動素還有增加結腸運動的作用[15],故胃動素水平升高,引起胃腸道平滑肌的劇烈收縮,臨床就會常表現(xiàn)為腹痛、腹瀉等胃腸道不適癥狀。臨床實驗發(fā)現(xiàn)[1,16]胃腸道惡性腫瘤患者血漿胃動素明顯升高,研究人員認為這是由于腫瘤形成過程中,胃動力受到抑制,反饋刺激Mo細胞分泌過量的胃動素造成的。張群等[17]研究發(fā)現(xiàn),胃癌患者術后胃動素早期呈現(xiàn)一過性降低。大約術后1周恢復至術前水平狀態(tài),作者認為形成原因可能是術后機體已適應高水平胃動素,導致術后小腸Mo細胞代償性分泌增加。
2.5 膽囊收縮素
膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)是由小腸黏膜I細胞釋放的一種肽類激素。蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物可刺激小腸黏膜釋放一種膽囊收縮素釋放肽,刺激小腸黏膜I細胞分泌CCK。其主要作用是促進胰腺腺泡分泌各種消化酶,促膽囊收縮,排出膽汁,對水和HCO3-的促分泌作用較弱。CCK還可作用于迷走神經(jīng)傳入纖維,通過迷走-迷走反射刺激胰酶分泌。有研究發(fā)現(xiàn)[18-21]:胃癌術后患者CCK的基礎分泌水平較正常人高;近端胃大部切除患者CCK水平較遠端胃切除和全胃切除患者低,原因可能是近端胃切除術后較好的保留了十二指腸生理通道,可以有效地反饋抑制過多的CCK分泌,CCK分泌水平更接近于生理狀態(tài),CCK餐前、餐后分泌水平更接近于正常,提示胃癌根治術保留十二指腸通道可有助于CCK分泌的調(diào)節(jié);胃癌根治術后CCK水平升高原因可能與缺乏這種負反饋調(diào)節(jié)有關。
2.6 生長抑素
生長抑素(somatostatin,SS)是存在于胃黏膜、胰島、胃腸道神經(jīng)、垂體后葉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的肽類激素。研究表明其幾乎對所有的生理性內(nèi)外分泌反應均有抑制作用[22]。包括抑制垂體生長素(GH)的基礎分泌,也抑制腺垂體對多種刺激所引起的GH分泌反應,包括運動、應激、低血糖等。對胃腸道具有抑制胃消化間期肌電復合波和胃排空、抑制回腸和膽囊收縮、抑制腸道內(nèi)容物轉(zhuǎn)運等作用,這些抑制作用也為臨床廣泛應用生長抑素提供了重要依據(jù)。因生長抑素具有廣泛的抑制性作用,因此胃癌患者術后胃腸轉(zhuǎn)運加快、多種胃腸激素分泌增多等均會通過負反饋機制刺激生長抑素分泌。多數(shù)學者認為,胃癌手術后患者的生長抑素水平會明顯升高,有實驗證實不經(jīng)過十二指腸重建的患者,餐后生長抑素水平升高更明顯[23]。
2.7 血管活性腸肽
血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)肽,在胃腸道黏膜中,以十二指腸和結腸分布最多,有較強的血管舒張作用、支氣管擴張作用、平滑肌松弛作用,在胃腸作用主要是抑制胃酸和胃蛋白酶分泌,刺激水和碳酸氫鹽分泌。由于VIP是一種非膽堿能非腎上腺素能抑制系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì),因此對胃腸活動起抑制性調(diào)節(jié)作用,可引起全胃腸環(huán)形肌松弛[24]。李學會等[25]研究發(fā)現(xiàn),胃大部切除術后空腹血漿VIP明顯升高,但與胃半排空時間無相關性。提示VIP在胃部術后胃排空的調(diào)節(jié)中可能起非主要作用,其升高可能是由于胃內(nèi)容物大量涌入腸道,刺激VIP內(nèi)分泌細胞,使其分泌增加。有研究表明胃癌患者血漿中VIP含量較正常對照組顯著升高,與性別、年齡、腫瘤和病理類型無關,提示VIP可能做為新的腫癌標記物[26]。中晚期胃癌外周血漿中VIP逐漸升高,術后血漿VIP含量顯著性下降,提示VIP水平改變可能與腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移有關,若外周血漿中VIP異常升高則表明腫瘤趨近于中晚期,預后不良。
3 胃癌術后胃腸動力的變化及影響
胃腸動力是指胃腸道肌肉的蠕動收縮力,包括胃腸道肌肉收縮的力量和頻率。通過胃腸蠕動以幫助完成食物消化和吸收。某些胃腸道功能性疾病,尤其是胃腸動力性疾病,依據(jù)肉眼所見是不能確定診斷的。因此需要借助某些新技術來檢測胃腸動力。目前臨床上比較常用的胃腸動力檢測方法有食管測壓、24 h食管pH監(jiān)測、體表胃電圖和肛門直腸測壓。眾所周知,胃癌術后患者會出現(xiàn)不同程度的術后并發(fā)癥,如惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉,甚至出現(xiàn)反流性食管炎,傾倒綜合征等,這些并發(fā)癥往往與胃腸動力紊亂密不可分。隋瑞林等[27]利用食管測壓技術對29例胃次全切除術后患者進行食管動力檢測。與對照組相比,胃次全切除術后病人的食管逆行收縮,同步收縮,自發(fā)反復收縮均明顯增多。作者認為導致這一現(xiàn)象的原因可能是:胃大部切除術后血清胃腸激素分泌不均;食管體部蠕動減慢,排空功能降低,食管下括約肌壓力減小,引起堿返流刺激食管平滑肌的蠕動以代償清除能力的不足;可能存在其它未明因素引起的食管運動紊亂。尚有研究表明體表胃電圖能夠反映胃大部切除術后殘胃動力功能,胃部術后胃腸動力功能障礙與胃電節(jié)律異常密切相關[28-29]。張群等[17]通過體表胃電圖記錄儀檢測顯示胃癌組患者術后第7天胃電節(jié)律異常的比例明顯高于術前,說明胃大部切除術可能影響胃動力功能,推測其原因可能為:①胃大部切除術破壞了胃的正常結構,致使胃排空障礙;②胃大部切除術由于切除位于胃大彎側胃底與胃體交界處正常的胃電起搏點導致胃電節(jié)律紊亂。
4 討論
胃癌切除術后患者可引起一系列的術后并發(fā)癥,這些問題很可能與胃腸道激素的分泌水平和胃腸動力改變有關。隨著相關檢測技術的提高及成熟,胃癌術后患者的消化道動力紊亂及胃腸激素改變?nèi)找媸艿疥P注。近年來消化道高分辨率測壓技術(high-resolution manometry,HRM)、食管24 h pH監(jiān)測、體表胃電圖在臨床的廣泛應用,使得在胃癌術后患者當中進行胃腸動力與胃腸激素的相關性研究也變?yōu)榭赡?。該研究對胃癌患者手術方式的選擇,術后并發(fā)癥的預防及改善患者的生活質(zhì)量必將產(chǎn)生有力的推動作用。
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(收稿日期:2014-02-10)